Профили экспрессии генов факторов врожденного иммунитета у пациентов с атопическим дерматитом

Атопический дерматит — многофакторное генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим течением, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения. Патогенез атопического дерматита сложен и включает эпигенетические изменения, вовлеченные в геномную адаптацию, реакции иммунного ответа и дисфункцию эпителиального барьера, которые в совокупности запускают развитие этого заболевания. Целью данного исследования является определение уровня экспрессии генов IL4, IL13, IL33, TLR2, TLR9 у пациентов с атопическим дерматитом.

Таргетные гены для дальнейшей оценки экспрессии были выбраны в соответствии с нашими предыдущими результатами полногеномного исследования метилирования ДНК. Нами были определены сигнальные пути с дифференциально метилированными генами, которые, скорее всего, имеют место в патогенезе атопического дерматита. Поэтому мы исследовали уровни экспрессии генов IL4, IL13, IL33, TLR2, TLR9 в коже, мононуклеарных клетках периферической крови, а также в цельной крови с помощью ПЦР-РВ у 55 детей и 26 здоровых людей, а также у 50 пациентов старшего возраста. Статистический анализ проводился с использованием H-критерия Краскела—Уоллиса и U-критерия Манна-Уитни.

Анализ экспрессии генов показал, что в образцах кожи уровень экспрессия TLR9 и IL4 был в 12 раз ниже (p < 0,0001, p < 0,0005) в пораженной коже; а в случае TLR2 - в 6 раз (p < 0,01); результаты для мононуклеарных клеток крови отличались, и уровни экспрессии для тех же цитокинов были значительно выше до лечения. Мы также обнаружили, что эти различия были сильно выражены в старшей возрастной группе (12-18 лет). Изучение экспрессии гена IL33 в образцах цельной крови у взрослых пациентов показало, что его уровень достоверно выше у больных со среднетяжелой формой АтД. Кроме того, мы пришли к выводу, что локально в пораженной коже может доминировать воспалительный иммунный ответ; в мононуклеарных клетках, по-видимому, имеет место Тh2-иммунный ответ.

Для понимания патогенеза атопического дерматита необходимо учитывать действие иммунологических факторов, а также связь между ними. Описанные гены и их белковые продукты могут являться потенциальными лекарственными мишенями, а также способствовать формированию тактики ведения пациентов с атопической патологией.

1. Brunner P.M., Guttman-Yassky E., Leung D.Y.M. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum and targeted therapies. J. Allergy Clin. Immunol., 2017, Vol. 139, no. 4S, pp. S65-S76.

2. Bystritskaya E.P., Murashkin N.N., Materikin A.I., Naumova E.A., Svitich O.A. Genome-wide DNA methylation profile and expression of TLR2, TLR9, IL4, IL13 genes in pediatric patients with atopic dermatitis. Immunologiya, 2022, Vol. 43, no. 3, pp. 255-265. (In Russ.)

3. Czarnowicki T., Esaki H., Gonzalez J., Renert-Yuval Y., Brunner P., Oliva M., Estrada Y., Xu H., Zheng X., Talasila S., Haugh I., Huynh T., Lyon S., Tran G., Sampson H., Suarez-Farinas M., Krueger J.G., Guttman-Yassky E., Paller A.S. Alterations in B-cell subsets in pediatric patients with early atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 2017, Vol. 140, no. 1, pp. 134-144.e9.

4. Guttman-Yassky E., Bissonnette R., Ungar B., Suarez-Farinas M., Ardeleanu M., Esaki H., Suprun M., Estrada Y., Xu H., Peng X., Silverberg J.I., Menter A., Krueger J.G., Zhang R., Chaudhry U., Swanson B., Graham N.M.H., Pirozzi G., Yancopoulos G.D., D Hamilton J.D. Dupilumab progressively improves systemic and cutaneous abnormalities in patients with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 2019, Vol. 143, no. 1, pp. 155-172.

5. Imai Y. Interleukin-33 in atopic dermatitis. J. Dermatol Sci., 2019, Vol. 96, no. 1, pp. 2-7.

6. Iwamoto K., Numm T.J., Koch S., Herrmann N., Leib N., Bieber T. Langerhans and inflammatory dendritic epidermal cells in atopic dermatitis are tolerized toward TLR2 activation. Allergy, 2018, Vol. 73, no. 11, pp. 2205¬2213.

7. Luger T., Adaskevich U., Anfilova M., Dou X., Murashkin N.N., Namazova-Baranova L., Nitochko O., Reda A., Svyatenko T.V., Tamay Z., Tawara M., Vishneva E.A., Vozianova S., Wang H., Zhao Z. Practical algorithm to inform clinical decision-making in the topical treatment of atopic dermatitis. J. Dermatol., 2021, Vol. 48, no. 8, pp. 1139-1148.

8. Moriwaki M., Iwamoto K., Niitsu Y., Matsushima A., Yanase Y., Hisatsune J., Sugai M., Hide M. Staphylococcus aureus from atopic dermatitis skin accumulates in the lysosomes of keratinocytes with induction of IL-1a secretion via TLR9. Allergy, 2019, Vol. 74, no. 3, pp. 560-571.

9. Yu Y., Lin D., Cai X., Cui D., Fang R., Zhang W., Yu B., Wang X. Enhancement of chemokine mRNA expression by toll-like receptor 2 stimulation in human peripheral blood mononuclear cells of patients with atopic dermatitis. Biomed Res. Int., 2020, Vol. 2020, pp. 1-7.