Морфофункциональные изменения микроглии у молодых и старых крыс Wistar

Болезнь Альцгеймера (БА) является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, приводящих к деменции. На сегодняшний день не существует эффективных методов лечения этого заболевания, так же как и единого мнения относительно механизмов, лежащих в основе его патогенеза. Получение данных об этих механизмах in vivo возможно только путем моделирования нейродегенерации у лабораторных животных. Среди различных теорий инициации нейродегенерации активно изучается влияние микроглии, а также инфламэйджинг – хроническое системное низкоуровневое возраст-ассоциированное воспаление. Оно проявляется увеличением числа стареющих клеток с секреторным фенотипом, ассоциированным со старением (SASP). В конечном итоге это приводит к манифестации и прогрессированию возраст-зависимых заболеваний, в том числе БА. Целью исследования была оценка возрастных изменений микроглии, прои противовоспалительных цитокинов в головном мозге, а также субпопуляций лимфоцитов в периферической крови. В работе использовали самцов крыс Wistar двух возрастных групп – старых (возраст 24 месяца) и половозрелых (возраст 3 месяца) при отсутствии какого-либо дополнительного воздействия. В гиппокампе оценивали морфологические изменения микроглии на препаратах, окрашенных антителами к Iba1. В префронтальной коре головного мозга с помощью ПЦР-РВ исследовали уровень экспрессии провоспалительных – IL-6 и TNFa, противовоспалительных – IL-10 и TGF-b, цитокинов, а также маркеров активации микроглии – iNOS и MMP-9. В периферической крови оценивали содержание основных субпопуляций лимфоцитов с помощью проточной цитофлуорометрии. Показано, что по сравнению с половозрелыми крысами старые животные характеризуются значительными изменениями морфологии микроглии, увеличением уровня экспрессии провоспалительных и снижением противовоспалительных цитокинов, повышением маркеров активации микроглии. При старении наблюдалось снижение процентного содержания моноцитов и В-клеток в периферической крови. Полученные данные свидетельствуют о развитии инфламэйджинга, который проявляется в виде активации микроглии, смещения баланса продукции цитокинов в сторону провоспалительных и, как следствие, активации миграции моноцитов и В-лимфоцитов из крови в ткани. Таким образом, исследование роли воспаления в развитии БА целесообразно выполнять на старых животных, физиологическое состояние которых соответствует таковому у людей. Дальнейшие исследования в этой области позволят расширить понимание механизмов инициации и прогрессирования нейродегенерации, необходимое для разработки новых и эффективных терапевтических подходов к лечению БА.

1. Breijyeh Z., Karaman Z. Comprehensive review on Alzheimer’s disease: Causes and treatment. Molecules, 2020, Vol. 25, no. 24, 5789. doi: 10.3390/molecules25245789.

2. Dowery R., Benhamou D., Benchetrit E., Harel O., Nevelsky A., Zisman-Rozen S., Braun-Moscovici Y., Balbir-Gurman A., Avivi I., Shechter A., Berdnik D., Wyss-Coray T., Melamed D. Peripheral B cells repress B-cell regeneration in aging through a TNF-α/IGFBP-1/IGF-1 immune-endocrine axis. Blood, 2021, Vol. 138, no. 19, pp. 1817-1829.

3. Franceschi C., Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to ageassociated diseases. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med., Sci., 2014, Vol. 69, no. 1, pp. S4-S9.

4. Guo S., Wang H., Yin Y. Microglia polarization from M1 to M2 in neurodegenerative diseases. Front. Aging Neurosci., 2022, Vol. 14, 815347. doi: 10.3389/fnagi.2022.815347.

5. Kosyreva A.M., Sentyabreva A.V., Tsvetkov I.S., Makarova O.V. Alzheimer’s disease and inflammaging. Brain Sci., 2022, Vol. 12, no. 9, 1237. doi: 10.3390/brainsci12091237.

6. Shahidehpour R.K., Higdon R.E., Crawfor N.G., Neltner J.H., Ighodaro E.T., Patel E., Price D., Nelson P.T., Bachstetter A.D. Dystrophic microglia are associated with neurodegenerative disease and not healthy aging in the human brain. Neurobiol Aging., 2021, Vol. 99, pp. 19-27.

7. Snodgrass R.G., Jiang X., Stephensen C.B. Monocyte subsets display age-dependent alterations at fasting and undergo non-age-dependent changes following consumption of a meal. Immun. Ageing, 2022, Vol. 19, no. 1, 41. doi: 10.1186/s12979-022-00297-6.

8. Streit W.J., Braak H., Tredici K.D., Leyh J., Lier J., Khoshbouei H., Eisenlöffel C., Müller W., Bechmann I. Microglial activation occurs late during preclinical Alzheimer’s disease. Glia, 2021, Vol. 66, no. 12, pp. 2550-2562.

9. Streit W.J., Khoshbouei H., Bechmann I. The role of microglia in sporadic Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis., 2021, Vol. 79, no. 3, pp. 961-968.

10. World Health Organizations (WHO). Dementia (2021). Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789241550543.

11. Yiannopoulou K.G., Papageorgiou S.G., Current and future treatments in alzheimer disease: An update. J. Cent. Nerv. Syst. Dis., 2020, Vol. 12, pp. 1-12.