Супрамолекулярные комплексы на основе кукурбит[7]урила и соединений платины влияют на экспрессию молекулы CTLA-4 на Т-регуляторных клетках

Опухоли занимают лидирующее место по частоте встречаемости в популяции. Не все противоопухолевые лекарственные препараты первой линии позволяют адекватно и эффективно излечивать пациентов. Для некоторых препаратов, например, цитостатиков, характерны широкий спектр побочных эффектов и резистентность опухолей к проводимой ими терапии. На сегодняшний день описаны механизмы действия таких препаратов и предполагаются наиболее вероятные причины резистентности. Для минимизации побочных эффектов и преодоления резистентности используется система доставки лекарственных препаратов на основе кукурбит[7]урила (CB[7]), которая образовывает супрамолекулярные комплексы с оксалиплатином и карбоплатином.

Важно принимать во внимание, что большой вклад вносит иммунная система, соединения платины способны оказывать иммуномодулирующее действие на иммунокомпетентные клетки и все больше данных говорит о том, что цитотоксический ответ в отношении опухолевых клеток связывают и с этими свойствами. Опухоль создает специфическое микроокружение, в котором сосредотачивается огромное количество супрессорных клеток. FoxP3⁺Т-регуляторные клетки рекрутируются опухолью, увеличенное количество этих клеток и повышенные уровни экспрессии CTLA-4 и PD-1 способствуют прогрессированию опухолевого процесса. Данные показатели коррелируют с плохой выживаемостью пациентов. Поэтому необходимо, чтобы противоопухолевые агенты обладали влиянием на данную субпопуляцию клеток и их функциональную активность. В данном исследовании оценивалось влияние кукурбит[7]урила, соединений платины и супрамолекулярных комплексов на регуляторные Т-клетки и экспрессию молекул иммунных контрольных точек.

В исследовании использовались клетки периферической крови условно здоровых доноров (n = 8, средний возраст 29,0±2,4). Полученные стандартным путем мононуклеары инкубировали 72 часа в концентрациях 0,3 мМ и 0,1 мМ для карбоплатина и оксалиплатина соответственно, а также комплексами и CB[7] в эквивалентных дозировках, затем пробы окрашивали моноклональными антителами для определения фенотипа и экспрессии иммунных чекпоинт-молекул. 

Мы получили следующие результаты: комплекс CB[7]-карбоплатин в стимулированной и нестимулированной культурах достоверно снижал количество FoxP3⁺Т-регуляторных клеток по сравнению с контролем. При этом карбоплатин и комплекс CB[7]-карбоплатин снижали экспрессию CTLA-4 в нестимулированной культуре по сравнению с CB[7].

Комплексы кукурбит[7]урилов с соединениями платины являются перспективным противоопухолевым средством с иммуномодулирующими свойствами.

1. Aksoylar H.I., Boussiotis V.A. PD-1+ Treg cells: a foe in cancer immunotherapy? Nat. Immunol., 2020, Vol. 21, pp. 1311-1312.

2. Csapo M., Lazar L. Chemotherapy-induced cardiotoxicity: Pathophysiology and prevention. Clujul Med., 2014, Vol. 87, no. 3, pp. 135-142.

3. Galli F., Aguilera J.V., Palermo B., Markovic S.N., Paola Nisticò P., Signore A. Relevance of immune cell and tumor microenvironment imaging in the new era of immunotherapy. J. Exp. Clin. Cancer Res., 2020, Vol. 39, 89. doi: 10.1186/s13046-020-01586-y.

4. Kim N.R., Kim Y.J. Oxaliplatin regulates myeloid-derived suppressor cell-mediated immunosuppression via downregulation of nuclear factor-κB signaling. Cancer Med., 2019, Vol. 8, no. 1, pp. 276-288.

5. Kovalenko E.A., Pashkina E.A., Kanazhevskaya L.Y., Masliy A.N., Kozlov V.A. Chemical and biological properties of a supramolecular complex of tuftsin and cucurbit[7]uril. Int. Immunopharmacol., 2017, Vol. 47, pp. 199-205.

6. Lees J.G., White D., Keating B.A., Barkl-Luke M.E., Makker P.G.S., Goldstein D., Moalem-Taylor G. Oxaliplatin-induced haematological toxicity and splenomegaly in mice. PLoS One, 2020, Vol. 15. no. 9, e0238164. doi: 10.1371/journal.pone.0238164.

7. Montes-Navajas P., González-Béjar M., Scaiano J.C., García H. Cucurbituril complexes cross the cell membrane.Photochem. Photobiol. Sci., 2009, Vol. 8, no. 12, pp. 1743-1747.

8. Piersiala K., da Silva P.F.N., Lagebro V., Kolev A., Starkhammar M., Elliot A., Marklund L., Munck-Wikland E., Margolin G., Georén S.K., Cardell L.O. Tumour-draining lymph nodes in head and neck cancer are characterized by accumulation of CTLA-4 and PD-1 expressing Treg cells. Transl. Oncol., 2022, Vol. 23, 101469. doi: 10.1016/j.tranon.2022.101469.

9. Principe D.R., Chiec L., Mohindra N.A., Munshi H.G. Regulatory T-cells as an emerging barrier to immune checkpoint inhibition in lung cancer. Front. Oncol., 2021, Vol. 11, 684098. doi: 10.3389/fonc.2021.684098.

10. Sobhani N., Tardiel-Cyril D.R., Davtyan A., Generali D., Roudi R., Li Y. CTLA-4 in Regulatory T Cells for Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel), 2021, Vol. 13, no. 6, 1440. doi: 10.3390/cancers13061440.

11. Suzuki S., Ogawa T., Sano R., Takahara T., Inukai D., Akira S., Tsuchida H., Yoshikawa K., Ueda R., Tsuzuki T. Immune-checkpoint molecules on regulatory T-cells as a potential therapeutic target in head and neck squamous cell cancers. Cancer Sci., 2020, Vol.111, no. 6, pp. 1943-1957.

12. Vankerckhoven A., Baert T., Riva M., de Bruyn C., Thirion G., Vandenbrande K., Ceusters J., Vergote I., Coosemans A. Type of chemotherapy has substantial effects on the immune system in ovarian cancer. Transl. Oncol., 2021, Vol. 14, no. 6, 101076. doi: 10.1016/j.tranon.2021.101076.

13. Zhou J., Kang Y., Chen L., Wang H., Liu J., Zeng S., Yu L. The drug-resistance mechanisms of five platinumbased antitumor agents. Front. Pharmacol., 2020, Vol. 11 343. doi: 10.3389/fphar.2020.00343.