Влияние растворимых факторов макрофагов, поляризованных эффероцитозом, на нейрональную плотность во фронтальной коре и гиппокампе мышей в модели стресс-индуцированной депрессии

В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост депрессивных расстройств, занимающих важное место в структуре причин нетрудоспособности. В основе патогенеза депрессии лежит нейровоспаление, ассоциированное с нарушением взрослого нейрогенеза. Важно отметить, что нейровоспаление, является частично обратимым, при этом ведущая роль в запуске и регуляции нейровосстановительных процессов отводится макрофагам/микроглии, характерными свойствами которых является гетерогенность и пластичность. При этом оппозитными состояниями активации макрофагов являются классически активированные М1 и альтернативно активированные М2-макрофаги, характеризующиеся, соответственно, прои противовоспалительной активностью. Смещение баланса в сторону макрофагов с М2-фенотипом рассматривается в последние годы в качестве новой терапевтической стратегии в коррекции психо-неврологических расстройств. Одним из индукторов М2-фенотипа макрофагов является эффероцитоз. Ранее нами был разработан оригинальный протокол генерации макрофагов человека в условиях дефицита ростовых / сывороточных факторов, в котором ключевым моментом формирования М2-фенотипа является эффероцитоз. Получаемые таким образом макрофаги (М2(LS), LS – Low Serum) экспрессируют М2-ассоциированные маркеры и характеризуются активной продукцией ростовых и проангиогенных факторов (IGF-1, VEGF, BDNF, EGF, FGF-basic и др.), способных подавлять воспаление и стимулировать нейрорегенерацию/ нейропластичность. В модели стресс-индуцированной депрессии был показан антидепрессантный эффект растворимых факторов указанных М2-макрофагов, проявляющийся в снижении депрессивно-подобного поведения и снижении уровня провоспалительных цитокинов в отдельных структурах головного мозга. Однако влияние факторов М2(LS) на нейрогенез оставалось неизученным. В настоящей работе, которая является продолжением вышеупомянутого исследования, проанализировали влияние интраназального введения факторов М2(LS) макрофагов на нейрональную плотность в различных областях мозга – фронтальной коре и гиппокампе мышей в модели стресс-индуцированной депрессии. Полученные результаты показали, что нейрональная плотность во фронтальной коре, а также СА1 и СА3 зонах гиппокампа после терапии растворимыми факторами М2(LS) была значимо выше, чем у депрессивноподобных животных и сопоставима с таковой у интактных животных. Полученный результат может свидетельствовать о нейрорегенеративной активности М2(LS) макрофагов в модели стресс-индуцированной депрессии, который опосредуется через растворимые факторы и проявляется в повышении плотности нейронов во фронтальной коре и гиппокампе.

1. Bianchi V.E., Locatelli V., Rizzi L. Neurotrophic and neuroregenerative effects of GH/IGF1. Int. J. Mol. Sci., 2017, Vol. 18, no. 11, 2441. doi: 10.3390/ijms18112441.

2. Chernykh E.R., Shevela E.Ya., Sakhno L.V., Tikhonova M.A., Petrovsky Ya.L., Ostanin A.A. The generation and properties of human M2-like macrophages: potential candidates for CNS repair? Cell Ther. Transplant., 2010, Vol. 2, no. 6. doi: 10.3205/ctt-2010-en-000080.01.

3. Deyama S., Duman R.S. Neurotrophic mechanisms underlying the rapid and sustained antidepressant actions of ketamine. Pharmacol. Biochem. Behav., 2020, Vol. 188, 172837. doi: 10.1016/j.pbb.2019.172837.

4. Fan C., Song Q., Wang P., Li Y., Yang M., Yu S.Y. Neuroprotective effects of curcumin on IL-1β-induced neuronal apoptosis and depression-like behaviors caused by chronic stress in rats. Front. Cell. Neurosci., 2019, Vol. 12, 516. doi: 10.3389/fncel.2018.00516

5. Hill A.S., Sahay A., Hen R. Increasing adult hippocampal neurogenesis is sufficient to reduce anxiety and depression-like behaviors. Neuropsychopharmacology, 2015, Vol. 40, no. 10, pp. 2368-2378.

6. Hollis F., Kabbaj M. Social defeat as an animal model for depression. ILAR J., 2014, Vol. 55, no. 2, pp. 221-232.

7. Huang X., Li Y., Fu M., Xin H-B. Polarizing macrophages in vitro. Methods Mol. Biol., 2018, Vol. 1784, pp. 119-126.

8. Kuang W-H., Dong Z-Q., Tian L-T., Li J. IGF-1 defends against chronic-stress induced depression in rat models of chronic unpredictable mild stress through the PI3K/Akt/FoxO3a pathway. Kaohsiung J. Med. Sci., 2018, Vol. 34, no. 7, pp. 370-376.

9. Leng F., Edison P. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here? Nat. Rev. Neurol., 2020, Vol. 17, no. 3, pp. 157-172.

10. Lin J., Xu A., Jin J., Zhang M., Lou J., Qian C., Zhu J., Wang Y., Yang Z., Li X., Yu W., Liu B., Tao H. MerTK-mediated efferocytosis promotes immune tolerance and tumor progression in osteosarcoma through enhancing M2 polarization and PD-L1 expression. Oncoimmunology, 2022, Vol. 11, no. 1, 2024941. doi: 10.1080/2162402X.2021.2024941.

11. Markova E.V., Shevela E.Ya., Knyazeva M.A., Savkin I.V., Serenko E.V., Rashchupkin I.M., Amstislavskaya T.G., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Effect of M2 macrophage-derived soluble factors on behavioral patterns and cytokine production in various brain structures in depression-like mice. Bull. Exp. Biol. Med., 2022, Vol. 172, no. 3, pp. 341-344.

12. Micheli L., Ceccarelli M., D’Andrea G., Tirone F. Depression and adult neurogenesis: Positive effects of the antidepressant fluoxetine and of physical exercise. Brain Res. Bull., 2018, Vol. 143, pp. 181-193.

13. Rashchupkin I.M., Maksimova A.A., Sakhno L.V., Ostanin A.A., Shevela E.Ya., Chernykh E.R. Effect of M2 macrophage-derived soluble factors on proliferation and apoptosis of SH-SY5Y Cells. Bull. Exp. Biol. Med., 2021, Vol. 171, no. 1, pp. 59-63.

14. Troyan A.S., Levada O.A. The diagnostic value of the combination of serum brain-derived neurotrophic factor and insulin-like growth Factor-1 for major depressive disorder diagnosis and treatment efficacy. Front. Psychiatry, 2020, Vol. 11, 800. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00800.

15. Warner-Schmidt J.L., Duman R.S. VEGF is an essential mediator of the neurogenic and behavioral actions of antidepressants. Proc. Natl Acad. Sci USA, 2007, Vol. 104, no. 11, pp. 4647-4652.