Экспрессия аргиназы 1 и тирозинкиназы Mer моноцитами крови в динамике физиологической беременности

При беременности иммунная система матери должна сохранять толерантность к отцовским антигенам, обладая при этом способностью элиминировать патогены, что достигается ослаблением адоптивного иммунитета и активацией врожденного иммунитета, в частности моноцитов. Однако вопрос о функциональном фенотипе моноцитов, обладающих не только провоспалительной, но и противовоспалительной активностью, остается открытым. В настоящей работе методом проточной цитофлюориметрии исследована экспрессия ассоциированных с М2-фенотипом супрессорных маркеров Arg1 и MerTK в субпопуляциях моноцитов в динамике неосложненной беременности. В исследование были рекрутированы 53 беременных с неосложненной гестацией, включая 14 беременных в первом триместре, 20 – во 2-м и 19 – в 3-м триместре беременности. Группу сравнения составили 15 фертильных небеременных без отягощенного соматического анамнеза, имеющих в анамнезе не менее одних родов. Полученные результаты показали, что в группе небеременных циркулирующие Мо экспрессируют Arg1 и MerTK, и наибольшее относительное содержание Arg1⁺ и MerTK⁺ клеток сосредоточено в промежуточных и неклассических моноцитах. При беременности экспрессия исследуемых молекул в моноцитах достоверно возрастает. Усиление экспрессии MerTK проявляется одновременным увеличением содержания MerTK⁺ клеток и средней интенсивности флюоресценции данного маркера; наблюдается в 1-м и 2-м триместре и регистрируется во всех трех субпопуляциях моноцитов. В то же время усиление экспрессии Arg1 проявляется либо увеличением доли Arg1⁺ клеток, либо возрастанием плотности рецепторов, регистрируется на протяжении всей беременности, включая 3-й триместр, и максимально выражено в классических моноцитах. Между содержанием Arg1⁺ и MerTK⁺ клеток в промежуточных моноцитах имеется прямая корреляционная связь, которая усиливается по мере прогрессии беременности и в 3-м триместре выявляется также в классических и неклассических моноцитах. В целом, выявленное усиление экспрессии моноцитами Arg1 и MerTK свидетельствует о возрастании противовоспалительного потенциала моноцитов при беременности и участии моноцитов в регуляции воспалительного процесса на системном уровне. При этом особенности экспрессии Arg1 и MerTK в различных субпопуляциях моноцитов и в динамике беременности позволяют предполагать, что экспрессирующие Arg1 и MerTK моноциты могут опосредовать различные механизмы иммунной адаптации в ходе беременности.

1. Abu-Raya B., Michalski C., Sadarangani M., Lavoie P.M. Maternal immunological adaptation during normal pregnancy. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 575197. doi: 10.3389/fimmu.2020.575197.

2. Cai B., Kasikara C., Doran A.C., Ramakrishnan R., Birge R.B., Tabas I. MerTK signaling in macrophages promotes the synthesis of inflammation resolution mediators by suppressing CaMKII activity. Sci. Signal., 2018, Vol. 11, no. 549, eaar3721. doi: 10.1126/scisignal.aar3721.

3. Cormican S., Griffin M.D. Human monocyte subset distinctions and function: Insights from gene expression analysis. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1070. doi: 10.3389/fimmu.2020.01070

4. Faas M.M., de Vos P. Maternal monocytes in pregnancy and preeclampsia in humans and in rats. J. Reprod. Immunol., 2017, Vol. 119, pp. 91-97.

5. Jarmund A.H., Giskeødegård G.F., Ryssdal M., Steinkjer B., Stokkeland L.M.T., Madssen T.S., Stafne S.N., Stridsklev S., Moholdt T., Heimstad R., Vanky E., Iversen A.C. Cytokine patterns in maternal serum from first trimester to term and beyond. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 752660. doi: 10.3389/fimmu.2021.752660.

6. Liu X., Zhu L., Huang Z., Li Z., Duan R., Li Y., Xie L., Chen X., Ding W., Chen B., Gao Y., Su J., Wang X., Su W. A dynamic peripheral immune landscape during human pregnancy. Fundamental Res., 2022. doi: 10.1016/j.fmre.2022.06.011.

7. Munder M. Arginase: an emerging key player in the mammalian immune system. Brit. J. Pharmacol., 2009, Vol. 158, pp. 638-651.

8. Murray P.J. Immune regulation by monocytes. Semin. Immunol., 2018, Vol. 35, pp. 12-18.

9. Orecchioni M., Ghosheh Y., Pramod A.B., Ley K. Macrophage polarization: Different gene signatures in M1(LPS+) vs. Classically and M2(LPS-) vs. Alternatively activated macrophages. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 1084. doi: 10.3389/fimmu.2019.01084.

10. Semnani R.T., Mahapatra L., Moore V., Sanprasert V., Nutman T.B. Functional and phenotypic characteristics of alternative activation induced in human monocytes by interleukin-4 or the parasitic nematode Brugia malayi. Infect. Immun., 2011, Vol. 79, no. 10, pp. 3957-3965.

11. Sharma S., Rodrigues P.R.S., Zaher S., Davies L.C., Ghazal P. Immune-metabolic adaptations in pregnancy: A potential stepping-stone to sepsis. EBioMedicine, 2022, Vol. 86, 104337. doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104337.

12. Skrzeczynska-Moncznik J., Bzowska M., Loseke S., Grage-Griebenow E., Zembala M., Pryjma J. Peripheral blood CD14high CD16+ monocytes are main producers of IL-10. Scand. J. Immunol., 2008, Vol. 67, no. 2, pp. 152-159.

13. Souza C.O.S., Gardinassi L.G., Rodrigues V., Faccioli L.H. Monocyte and macrophage-mediated pathology and protective immunity during schistosomiasis. Front. Microbiol., 2020, Vol. 11, 1973. doi: 10.3389/fmicb.2020.01973.

14. Vago J.P., Amaral F.A., van de Loo F.A.J. Resolving inflammation by TAM receptor activation. Pharmacol. Ther., 2021, Vol. 227, 107893. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107893.

15. Zizzo G., Hilliard B.A., Monestier M., Cohen P.L. Efficient clearance of early apoptotic cells by human macrophages requires M2c polarization and MerTK induction. J. Immunol., 2012, Vol. 189, no. 7, pp. 3508-3520.