Секреция IL-6 и IL-8 клетками глиобластом человека, пролиферирующими после облучения на аппарате Гамма-нож

Одним из современных методов лечения больных с первичными и рецидивирующими опухолями головного мозга является радиохирургическое облучение на аппарате Гамма-нож, позволяющее за 1-2 сеанса подвести терапевтическую дозу к опухоли, не превышающей 2,5 см в диаметре. Клетки опухоли на периферии этого объема получают меньшие дозы облучения, могут возобновлять пролиферацию и служить источником рецидивов. Увеличение дозы облучения чревато образованием некрозов и ухудшением прогноза. Свойства клеток глиобластом, выживающих и возобновляющих пролиферацию после облучения на установке Гамма-нож, до настоящего времени мало известны. Цель работы состояла в оценке экспрессии IL-6 и IL-8 клетками глиобластом линий A172, R1, T2 и T98G, которые возобновили пролиферацию после сублетального стереотаксического облучения. Клетки облучали однократно в дозах от 6 до 16 Гр, затем культивировали в течение 40 суток, подсчитывая еженедельно количество клеток и определяя таким образом летальную и сублетальную дозы для каждой линии глиобластом. В культурах, возникших в результате пролиферации единичных наиболее радиорезистентных клеток, методом ИФА определяли количество интерлейкинов (нг), секретированных за 96 часов в расчете на 1000 клеток. Клетки всех четырех линий глиобластом секретировали IL-6 и IL-8 в среду культивирования. Максимально высокой продукцией цитокинов, которая ранее не была известна для глиобластом, отличалась линия R1. Высокой продукцией обладала также глиобластома T2. Контраст этим линиям представляла глиобластома A172, наиболее чувствительная к действию цитостатиков и облучения, секреция IL-6 в которой была в 30 раз ниже, чем в клетках R1. Глиобластома T98G, известная своей высокой устойчивостью к действию химиопрепаратов и облучения, также обладала низкой продукцией интерлейкинов. Клетки глиобластом R1, T2 и T98G, возобновившие пролиферацию после облучения, обладали усиленной секрецией IL-6 и, в меньшей мере, IL-8. Зависимость увеличения продукции цитокинов от дозы облучения для этих клеток не носила линейного характера. Клетки A172 под действием облучения, наоборот, снизили секрецию IL-6 и IL-8. Разнонаправленные изменения в продукции IL-6 и IL-8 клетками разных линий глиобластом были долговременными и сохранялись более месяца. Представленные результаты ставят под сомнение возможность использования показателей продукции IL-6 и IL-8 клетками глиобластом в качестве потенциальных биомаркеров для ранней диагностики, мониторинга терапии, а также в качестве прогностических маркеров течения заболевания.

1. Brat D.J., Bellail A.C., Meir E.G.V. The role of interleukin-8 and its receptors in gliomagenesis and tumoral angiogenesis. Neuro Oncol., 2005, Vol. 7, no. 2, pp. 122-133.

2. Bunevicius A., Radziunas A., Tamasauskas S., Tamasauskas A., Laws E.R., Iervasi G., Bunevicius R., Deltuva V. Prognostic role of high sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 in glioma and meningioma patients. J. Neurooncol., 2018, Vol. 138, no. 2, pp. 351-358.

3. Canazza A., Calatozzolo C., Fumagalli L., Bergantin A., Ghielmetti F., Fariselli L., Croci D., Salmaggi A., Ciusani E. Increased migration of a human glioma cell line after in vitro CyberKnife irradiation. Cancer Biol. Ther., 2011, Vol. 12, no. 7, pp. 629-633.

4. Christofides A., Kosmopoulos M., Piperi C. Pathophysiological mechanisms regulated by cytokines in gliomas. Cytokine, 2015, Vol. 71, no. 2, pp. 377-384.

5. Ghandadi M., Sahebkar A. Interleukin-6: a critical cytokine in cancer multidrug resistance. Curr. Pharm. Des., 2016, Vol. 22, no. 5, pp. 518-526.

6. Kosmopoulos M., Christofides A., Drekolias D., Zavras P.D., Gargalionis A.N., Piperi C. Critical role of IL-8 targeting in gliomas. Curr. Med. Chem., 2018, Vol. 25, no. 17, pp. 1954-1967.

7. Niu N., Yao J., Bast R.C., Sood A.K., Liu J. IL-6 promotes drug resistance through formation of polyploid giant cancer cells and stromal fibroblast reprogramming. Oncogenesis, 2021, Vol. 10, no. 9, pp. 65-72.

8. Pinevich A.A., Bode I.I., Vartanyan N.L., Kiseleva L.N., Kartashev A.V., Samoilovich M.P. Temozolomideresistant human T2 and T98G glioblastoma cells. Cell Tiss. Biol., 2022, Vol. 16, no. 4, pp. 126-140.

9. Pinevich A.A., Vartanyan N.L., Kartashev A.V., Kiseleva L.N., Smirnov I.V., Sidorova Z.U., Svitina S.P., Samoilovich M.P. Growth and molecular characteristics of temozolomide-resistant human A172 and R1 glioblastoma cells. Cytology, Vol. 65, no. 2, pp. 131-145. (In Russ.)

10. Raskova M., Lacina L., Kejík Z., Venhauerova A., Skalickova M., Kolar M., Jakubek M., Rosel D., Smetana K. Jr., Brabek J. The role of IL-6 in cancer cell invasiveness and metastasis – overview and therapeutic opportunities. Cells, 2022, Vol. 11, no. 22, 3698. doi: 10.3390/cells11223698.

11. Rolhion C., Penault-Llorca F., Kemeny J.L., Lemaire J.J., Jullien C., Labit-Bouvier C., Finat-Duclos F., Verrelle P. Interleukin-6 overexpression as a marker of malignancy in human gliomas. J. Neurosurg., 2001, Vol. 94, no. 1, pp. 97-101.

12. Sharma I., Singh A., Fouzia Siraj F., Saxena S. IL-8/CXCR1/2 signalling promotes tumor cell proliferation, invasion and vascular mimicry in glioblastoma. J. Biomed. Sci., 2018, Vol. 25, no. 1, 62. doi: 10.1186/s12929-018-0464-y.

13. Shrivastava R., Gandhi P., Gothalwal R. The road-map for establishment of a prognostic molecular marker panel in glioma using liquid biopsy: current status and future directions. Clin. Transl. Oncol., 2022, Vol. 24, no. 9, pp. 1702-1714.

14. Wang H., Lathia J.D., Wu Q., Wang J., Li Z., Heddleston J.M., Eyler C.E., Elderbroom J., Gallagher J., Schuschu J., MacSwords J., Cao Y., McLendon R.E., Wang X.F., Hjelmeland A.B., Rich J.N. Targeting interleukin 6 signaling suppresses glioma stem cell survival and tumor growth. Stem Cells, 2009, Vol. 27, no. 10, pp. 2393-2404.

15. Yuhas Y., Ashkenazi S., Berent E., Weizman A. Immunomodulatory activity of ketamine in human astroglial A172 cells: possible relevance to its rapid antidepressant activity. J. Neuroimmunol., 2015, Vol. 282, pp. 33-38.