Влияние производного пиримидина на уровень цитокинов в условиях стрептококковой раневой инфекции

Заболевания, вызванные Streptococcus pyogenes, являются одной из значимых проблем практического здравоохранения, в связи со способностью данного патогена вызывать заболеваемость во всех возрастных группах населения с развитием различных осложнений. Отмечено, что стрептококковая инфекция сопровождается наряду с инфекционно-воспалительными симптомами, выраженным иммунным ответом на Streptococcus pyogenes, что опосредовано функциональной активностью моноцитов и дендритных клеток, отвечающих за продукцию про- и противовоспалительных цитокинов, регулирующих взаимодействие, пролиферацию и функциональную активность всех участников клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Разработка новых противомикробных средств, обладающих, наряду с антибактериальной активностью, иммунотропным действием, является актуальной задачей. Цель данного исследования является изучение влияния пиримидинового производного на уровень про- (IL-1β, IL-6, IL-8) и противовоспалительных интерлейкинов (IL-4, IL-10) в условиях экспериментальной стрептококковой раневой инфекции. Изучение влияния производного пиримидина 3-[2-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино]-2-оксоэтил]хиназолин-4(3Н)-он (VMA-13-14) проводилась в условиях in vivo на модели стрептококковой раневой инфекции. Эксперименты проводили на мышах линии СВА 3-месячного возраста (20-22 г). Животные были разделены на группы: контроль I – здоровые животные, которым вводили воду для инъекций; контроль II – инфицированные нелеченые животные; опыт I – животные, которым в качестве лечения вводили внутрибрюшинно производное пиримидина в дозе 36 мг/кг в течение 7 дней, начиная с первого дня заражения; опыт II – животные, которым в качестве лечения вводили внутрибрюшинно препарат сравнения цефепим в средней терапевтической дозе 50 мг/кг в том же режиме, что и исследуемое соединение. После выведения мышей из эксперимента определяли уровни про- и противовоспалительных интерлейкинов в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. В исследовании было установлено, что пиримидиновое производное 3-[2-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино]-2-оксоэтил]хиназолин-4(3Н)-он в условиях стрептококковой раневой инфекции оказывает иммунорегуляторное действие, проявляющееся в снижении провоспалительных и увеличении противовоспалительных интерлейкинов. Следует отметить, что выраженное воздействие производного пиримидина относительно препарата сравнения (Цефепим) на уровни интерлейкинов может быть связано с бактериостатическим действием исследуемого соединения, так как усиление интоксикации при быстрой гибели микроорганизмов в результате воздействия бактерицидных средств может усугублять течение инфекционно-воспалительного процесса.

1. Бурова Л.А., Суворов А.Н., Тотолян А.А. Streptococcus pyogenes: феномен неиммунного связывания иммуноглобулинов человека и его роль в патологии // Медицинская иммунология, 2022. Т. 24, № 2. С. 217-234. doi: 10.15789/1563-0625-SPP-2450.

2. Бурова Л.А., Тотолян А.А. Основные факторы патогенности Streptococcus pyogenes // Инфекция и иммунитет, 2022. Т. 12, № 1. С. 33-50. doi: 10.15789/2220-7619-MPF-1723.

3. Коваленко Л.П., Никитин С.В., Кузнецова О.С., Журиков Р.В., Сорокина А.В., Мирошкина И.А., Коржова К.В. Изучение противовоспалительных, иммуномодулирующих и противоопухолевых свойств СНК-411 // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2018. Т. 81, № S. С. 115.

4. Красницкая А.С., Бочарова О.С., Первов Ю.Ю., Климкина Т.Н. Характеристика местного цитокинового профиля у больных хроническим тонзиллитом в зависимости от этиологии // Российский иммунологический журнал, 2019. T. 22, № 2-1. С. 338-340. doi: 10.31857/S102872210006620-7.

5. Нурбоев Х.И. Производные пиримидина и их применение в медицине // Boshqaruv va etika qoidalari onlayn ilmiy jurnali, 2022. T. 2, № 4. С. 32-35.

6. Фрейдлин И.С., Старикова Э.А., Лебедева А.М. Преодоление защитных функций макрофагов факторами вирулентности Streptococcus pyogenes // Бюллетень сибирской медицины, 2019. T. 18, № 1.C. 109-118.

7. Цибизова А.А., Тюренков И.Н., Озеров А.А., Башкина О.А., Самотруева М.А. Регуляторное влияние производного хиназолина с альфа-нафтильным радикалом на уровень TNF-α, IL-6 и IL-10 в условиях экспериментальной генерализованной инфекции // Астраханский медицинский журнал, 2020. Т. 15, № 4. C. 97-107.

8. Цибизова А.А., Ясенявская А.Л., Озеров А.А., Самотруева М.А., Тюренков, И.Н. Оценка острой токсичности нового пиримидинового производного // Астраханский медицинский журнал, 2021. Т. 16, № 1. С. 82-87.

9. Чиряпкин А.С. Обзор производных пиримидина как фармакологически активных соединений // Juvenis Scientia, 2022. T. 8, № 5. С. 16-30.

10. Anderson D., Imran S., Frost H.R., Azzopardi K.I., Jalali S., Novakovich B., Pellicci D.G. The immune signature of acute pharyngitis in the study of Streptococcus pyogenes in humans. Nat. Commun., 2022, Vol. 13, no. 1, 769. doi: 10.1038/s41467-022-28335-3.

11. Avire N.J., While H., Ross K. Review of Streptococcus pyogenes: public health risk factors, prevention and control. Pathogens, 2021, Vol. 10, no. 2, 248. doi: 10.3390/pathogens10020248.

12. Gonzales A.J., Bowman J.W., Fici G.J., Zhang M., Mann D.W., Mitton-Fry M. Oclacitinib (APOQUEL(®)) is a novel janus kinase inhibitor with activity against cytokines involved in allergy. J. Vet. Pharmacol. Ther., 2014, Vol. 37, no. 4, pp. 317-324.

13. Morelli M., Scarponi C., Mercurio L., Facchiano F., Pallotta S., Madonna S., Girolomoni G., Albanesi C. Selective immunomodulation of inflammatory pathways in keratinocytes by the janus kinase(JAK) inhibitor tofacitinib: implications for the employment of JAK-targeting drugs in psoriasis. J. Immunol. Res., 2018, Vol. 2018, 7897263. doi: 10.1155/2018/7897263.

14. Rath E., Palma Medina L.M., Jahagirdar S., Mosevoll K.A., Damås J.K., Madsen M.B., Svensson M., Hyldegaard O., Martins Dos Santos V.A.P.; INFECT Study group; Saccenti E., Norrby-Teglund A., Skrede S., Bruun T. Systemic immune activation profiles in streptococcal necrotizing soft tissue infections: A prospective multicenter study. Clin. Immunol., 2023, Vol. 249, no. 9, 109276. doi: 10.1016/j.clim.2023.109276.

15. Singh S.B., Young K., Silver L.L. What is an “ideal” antibiotic? Challenges of discovery and the way forward. Biochem. Pharmacol., 2017, no. 133, pp. 63-73.

16. Yılmaz Ç., Özcengiz G. Antibiotics: Pharmacokinetics, toxicity, resistance and multi-drug efflux pumps. Biochem. Pharmacol., 2017, no. 133, pp. 43-62.