Сопряженность миелоидных супрессорных клеток с восстановлением кроветворения после высокодозной химиотерапии при множественной миеломе

Супрессорные клетки миелоидного происхождения (МС) играют важную роль в регуляции иммунного ответа при многих патологиях и прежде всего при злокачественных опухолях, однако их роль в приживлении гемопоэтических стволовых клеток и восстановлении кроветворения после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток остается практически не изученной. Настоящее исследование направлено на изучение зависимости между содержанием субпопуляций МС и показателями крови на этапе восстановления кроветворения после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой (ММ). МС оценивали методом проточной цитометрии в образцах периферической крови на этапе выхода из лейкопении (при количестве лейкоцитов в периферической крови более 1 x 10⁹/л). Количество трансплантируемых CD34⁺CD45⁺ гемопоэтических стволовых клеток составило 4,38 x 10⁶/кг (IQR (3,1-5,6) x 10⁶/кг). Длительность выхода из лейкопении варьировала от 8 до 18 дней (Ме 12 дней). Содержание МС на этапе выхода из лейкопении не было связано с количеством CD34⁺ клеток/кг в трансплантате. Относительное содержание моноцитарных МС (М- МС, CD14⁺HLA-DR^low/-) прямо коррелировало с содержанием моноцитов на этапе выхода из лейкопении (R = 0,417, p = 0,002). Для гранулоцитарных МС (Г-МС, Lin^-HLA-DR^-CD33⁺CD66b⁺) была характерна обратная связь с количеством моноцитов (R = -0,493, p = 0,0003), при этом сопряженность с абсолютным содержанием нейтрофилов была слабо выражена (R = 0,273, p = 0,048). Содержание лимфоцитов на этапе выхода из лейкопении находилось в обратной связи с Г-МС (R = -0,347, p = 0,014) и не коррелировало с М-МС. При анализе длительность лейкопении обратная корреляционная связь с данным показателем была выявлена для процентного и абсолютного содержания М-МС (R = -0,347, p = 0,018 и R = -0,469, p = 0,0008 соответственно). Множественный регрессионный анализ показал зависимость длительности лимфопении от доли циркулирующих М-МС (р = 0,014) и количества трансплантированных CD34⁺ клеток/кг (р = 0,032). Согласно данным многофакторного дисперсионного анализа значимыми факторами для продолжительности лейкопении являлись количество трансплантированных CD34⁺ клеток/кг и содержание М-МС. При этом такие клинические параметры как глубина ответа и наличие минимальной остаточной болезни перед проведением высокодозной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а также стадия ММ не влияли на длительность восстановления кроветворения. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о сопряженности более высокого содержания М-МС с меньшей длительностью лейкопении после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток и указывают на позитивную роль М-МС в восстановлении кроветворения в раннем посттрансплантационном периоде у пациентов с ММ.

1. Bronte V., Brandau S., Chen S.H., Colombo M.P., Frey A.B., Greten T.F., Mandruzzato S., Murray P.J., Ochoa A., Ostrand-Rosenberg S., Rodriguez P.C., Sica A., Umansky V., Vonderheide R.H., Gabrilovich D.I. Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards. Nat. Commun., 2016, Vol. 7, 12150. doi: 10.1038/ncomms12150.

2. Condamine T., Gabrilovich D.I. Molecular mechanisms regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation and function. Trends Immunol., 2011, Vol. 32, no. 1, pp. 19-25.

3. de Veirman K., Menu E., Maes K., de Beule N., de Smedt E., Maes A., Vlummens P., Fostier K., Kassambara A., Moreaux J., van Ginderachter J.A., de Bruyne E., Vanderkerken K., van Valckenborgh E. Myeloidderived suppressor cells induce multiple myeloma cell survival by activating the AMPK pathway. Cancer Lett., 2019, Vol. 442, pp. 233-241.

4. Demosthenous C., Sakellari I., Douka V., Papayanni P.G., Anagnostopoulos A., Gavriilaki E. The role of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in graft-versus-host disease (GVHD). J. Clin. Med., 2021, Vol. 10, no. 10, 2050. doi: 10.3390/jcm10102050.

5. Gabrilovich D.I. Myeloid-derived suppressor cells. Cancer Immunol. Res., 2017, Vol. 5, no. 1, p. 3-8.

6. Ge Y., Cheng D., Jia Q., Xiong H., Zhang J. Mechanisms underlying the role of myeloid-derived suppressor cells in clinical diseases: good or bad. Immune Netw., 2021, Vol. 21, no. 3, e21. doi:10.4110/in.2021.21.e21.

7. Goncalves T.L., Benvegnu D.M., Bonfanti G. Specific factors influence the success of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Oxid. Med. Cell. Longev., 2009, Vol. 2, no. 2, pp. 82-87.

8. Grubovic R.M., Georgievski B., Cevreska L., Genadieva-Stavric S., Grubovic M.R. Analysis of factors that influence hematopoietic recovery in autologous transplanted patients with hematopoietic stem cells from peripheral blood. Open Access Maced. J. Med. Sci., 2018, Vol. 5, no. 3, pp. 324-321.

9. Hassan M.N., Fauzi H.M., Husin A., Mustaffa R., Hassan R., Ibrahim M.I., Noor N.H.M. Autologous peripheral blood stem cell transplantation among lymphoproliferative disease patients: factors influencing engraftment. Oman Med. J., 2019, Vol. 34, no. 1, pp. 34-43.

10. Hegerova L., Gertz M., Lacy M., Dispenzieri A., Buadi F., Hayman S.R., Dingli D., Porrata L.F., Kumar S. Measures of immune recovery following autologous stem cell transplantation for multiple myeloma and outcome. J. Clin. Oncol., 2013, Vol. 31, Iss. 15 Suppl., pp. 8581-8581.

11. Lv M., Wang K., Huang X.J. Myeloid-derived suppressor cells in hematological malignancies: friends or foes. J. Hematol. Oncol., 2019, Vol. 12, no. 1, 105. doi: 10.1186/s13045-019-0797-3.

12. Stalker M.E., Mark T.M. Clinical management of triple-class refractory multiple myeloma: a review of current strategies and emerging therapies. Curr. Oncol., 2022, Vol. 29, no. 7, pp. 4464-4477.