Миелоидные супрессорные клетки в качестве биомаркеров эффективности терапии новыми биологическими препаратами у больных аксиальным спондилоартритом

Большое значение в патогенезе аксиального спондилоартрита (АксСп) отводится клеткам врожденного иммунитета, в том числе клеткам миелоидного ряда — супрессорным клеткам миелоидного происхождения (МС). МС представляют гетерогенную популяцию незрелых клеток, способных подавлять реакции врожденного и приобретенного иммунитета с наиболее выраженной супрессорной активностью в отношении Т-клеток. Терапия генно-инженерными биологическими препаратами позволяет снизить клинико-лабораторную активность заболевания у больных АксСп, однако их эффективность широко варьирует у разных пациентов. Настоящее исследование направлено на изучение различных субпопуляций МС и их супрессорного потенциала при АксСп, в зависимости от ответа на терапию генно-инженерными биологическими препаратами. В исследование были включены пациенты с АксСп с продолжительностью заболевания 16,5 лет (медиана); HLA-B27 (+) статус был выявлен в 79% случаев. Все пациенты в течение как минимум последних 12 недель получали биологическую терапию, в том числе ингибиторы TNF (этанерцепт, цертолизумаб пэгол, адалимумаб или голимумаб) или ингибиторы IL-17 (секукинумаб, иксекизумаб или нетакимаб). Относительное содержание гранулоцитарных МС (Г-МС, Lin^-HLA-DR^-CD33⁺CD66b⁺), моноцитарных МС (М-МС, HLA-DR^low/-CD14⁺), МС ранних стадий дифференцировки (Р-МС, Lin^-HLA-DR^-CD33⁺CD66b^-), а также внутриклеточную экспрессию аргиназы-1 оценивали методом проточной цитометрии. Пациенты со стабильным ответом на биологическую терапию значимо не отличались от здоровых доноров по содержанию всех трех популяций МС в периферической крови. Пациенты с АксСп, не отвечающие на терапию, демонстрировали повышенное относительное и абсолютное количество Р-МС по сравнению со здоровыми донорами (р_U = 0,01 и р_U = 0,02 соответственно) и пациентами со стабильным ответом (р_U = 0,03 и р_U = 0,07 соответственно). При этом повышенное содержание Р-МС в случае отсутствия ответа на терапию ассоциировалось с показателями активности — СОЭ (R_s = 0,821; p = 0,023), СРБ (R_s = 0,714 p = 0,07) и ASDAS_СРБ (R_s = 0,829; p = 0,042). В группе пациентов со стабильным ответом корреляционной зависимости между активностью заболевания и содержанием МС не обнаружено. Для оценки супрессорного потенциала МС была проанализирована экспрессия внутриклеточной молекулы аргиназа-1, которая участвует в ингибировании Т-клеточного ответа. Пациенты со стабильным ответом характеризовались повышенной экспрессией аргиназы-1 в Р-МС (р_U = 0,02). При отсутствии ответа на терапию значимых изменений в экспрессии Arg-1 не выявлено, однако доля Arg-1-экспрессирующих Г-МС находилась в прямой сопряженности с индексами воспаления ASDAS_coэ (R_s = 0,857; p = 0,014) и BASDAI (R_s = 0,785; p = 0,036). Таким образом, Р-МС, а также экспрессия супрессорной молекулы Arg-1 в МС могут служить биомаркерами эффективности ответа на проводимую терапию генно-инженерными биологическими препаратами, а также выступать в роли потенциальных маркеров-кандидатов с точки зрения раннего предиктора ответа на проводимую терапию.

1. Biggioggero M., Favalli E.G. Ten-year drug survival of anti-TNF agents in the treatment of inflammatory arthritides: anti-TNF in inflammatory arthritides. Drug Dev. Res., 2014, Vol. 75, Suppl. 1, pp. S38-S41.

2. Exposito-Molinero R., Garda-Portales R., Lamua-Riazuelo L., Urruticoechea-Arana A., Navarro-Alonso P, Rey-Rey J., Fernandez-Prada M., Gonzalez Fernandez C.M. Effectiveness and retention rate of certolizumab pegol in spondyloarthritis. Real life data. Ann. Rheum. Dis., 2017, Vol. 69, Suppl. 10, 1550. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.5552.

3. Gabrilovich D.I. Myeloid-derived suppressor cells. Cancer Immunol. Res., 2017, Vol. 5, no. 1, pp. 3-8.

4. Gaydukova I.Z., Rebrov A.P., Aparkina A.V., Khondkaryan E.V. Stable high interleukin-17A concentration in patients with ankylosing spondylitis treated with tumor necrosis factor-α inhibitors during a year. Ter. Arch., 2017, Vol. 89, no. 4, pp. 80-85. (In Russ.)

5. Guo C., Hu F., Feng Zh., Li Ch., Shi L., Li Y., Liu H., Yu X., Wang H., Li J., Li Z., Wang X.-Y. Myeloid-derived suppressor cells have a proinflammatory role in the pathogenesis of autoimmune arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2016, Vol. 75, no. 1, pp. 278-285.

6. Jiao Z., Hua S., Wang W., Wang H., Gao J., Wang X. Increased circulating myeloid-derived suppressor cells correlated negatively with Th17 cells in patients with rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 2013, Vol. 42, no. 2, pp. 85-90.

7. Lapshina S.A., Dubinina T.V., Badokin V.V., Bochkova A.G., Bugrova O.V., Gaidukova I.Z., Godzenko A.A., Dubikov A.A., Ivanova O.N., Korotaeva T.V., Nesmeyanova O.B., Nikishina I.P., Otteva E.N., Raskina T.A., Rebrov A.P., Rumyantseva O.A., Sitalo A.V., Smirnov A.V, Erdes S.F. Tumor necrosis factor-а inhibitors in the treatment of axial spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis. Rheumatology Science and Practice, 2016, Vol. 54, Suppl. 1, pp. 75-79. (In Russ.)

8. Liu Y.F., Zhuang K.H., Chen B., Li P.W., Zhou X., Jiang H., Zhong L.M., Liu F.B. Expansion and activation of monocytic-myeloid-derived suppressor cell via STAT3/arginase-I signaling in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Res. Ther., 2018, Vol. 20, no. 1, 168. doi: 10.1186/s13075-018-1654-4

9. Morenkova A.Yu., Tikhonova M.A., Tyrinova T.V., Batorov E.V., Sizikov A.E., Chumasova O.A., Sulutian A.E., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Expansion of myeloid-derived suppressor cells in the peripheral blood of patients with ankylosing spondylitis. Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 2, pp. 327-338. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-EOM-2143.

10. Nuriakhmetova T.Yu., Abdulganieva D.I. Inefficacy of tumor necrosis factor а inhibitors and potential options for its overcoming. Practical Medicine, 2018, Vol. 16, no. 7 (part 2), pp. 72-80. (In Russ.)

11. Rajabinejad M., Salari F., Karaji A.G., Rezaiemanesh A. The role of myeloid-derived suppressor cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis; anti- or pro-inflammatory cells? Artif.Cells Nanomed. Biotechnol., 2019, Vol. 47, no. 1, pp. 4149-4158.

12. Tsukazaki H., Kaito T. The Role of the IL-23/IL-17 pathway in the pathogenesis of spondyloarthritis. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 17, 6401. doi: 10.3390/ijms21176401.

13. Zhanga H., Wanga S., Huangb Y., Wanga H., Zhaoa J., Gaskinc F., Yanga N., Fud S.M. Myeloid-derived suppressor cells are proinflammatory and regulate collagen-induced arthritis through manipulating Th17 cell differentiation. Clin. Immunol., 2015, Vol. 157, no. 2, pp. 175-186.