Изменения субпопуляционного состава Т-хелперов 17 типа и цитокинового профиля в зависимости от клинической картины саркоидоза

При саркоидозе происходит гиперактивация клеток иммунной системы, а продуцируемые ими цитокины играют важную роль в патогенезе заболевания. Клеточно-опосредованные реакции являются основными в иммунопатогенезе саркоидоза. В их развитии участвуют субпопуляции Т-хелперов (Th), в том числе Th17-типа и регулирующих их цитокинов. Были исследованы образцы плазмы крови больных саркоидозом (n = 123), 18% с острым и 82% с хроническим течением. Контрольная группа — образцы, полученные от практически здоровых лиц (n = 43). Определялось содержание субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии и концентраций цитокинов (пг/мл) методом мультиплексного анализа по технологии xMAP (Luminex). Содержание «классических» Th17 достоверно снижено в образцах больных острым саркоидозом относительно хронического: 28,3% против 33,3%, р = 0,046. Уровень «дважды-позитивных» Th17 (DP Th17) был достоверно повышен в образцах крови больных с хроническим и острым саркоидозом относительно группы контроля: 31,7% и 34,2% против 26,2%, р < 0,001; содержание «не классических» Th17.1 оказалось достоверно снижено у больных хроническим течением относительно условно здоровых лиц: 27,9% и 35,9%, р < 0,001. Анализ клинико-лабораторной значимости определения DP Th17 среди CD45RA-негативных клеток Th эффекторной памяти выявил, что при остром саркоидозе относительно группы условно здоровых лиц: чувствительность — 82%; специфичность — 71%; при хроническом: 67% и 56% соответственно. У больных саркоидозом относительно условно здоровых лиц отмечалось достоверно значимое повышение уровней цитокинов IL-12 (p70) — 1,3 против 0,56, p = 0,028; IL-17A — 1,5 против 0,43, p < 0,001; IFNγ — 4,1 против 1,1, p < 0,001; TNFα — 21,7 против 6,7 пг/мл, p < 0,001. Таким образом, выявление субпопуляций CCR6⁺Th17 и DP Th17, а также уровни синтезируемых такими клетками цитокинов, являются важными в диагностике саркоидоза при его разном течении: показана прямая корреляционная зависимость между уровнем активности ангиотензин-превращающего фермента и относительным содержанием DP Тh7-клеток памяти; у больных с прогрессирующим течением в сравнении с регрессирующим течением заболевания было достоверно снижено абсолютное содержание всех CD45RA^-Th17-клеток памяти и клеток центральной памяти; у больных с экстрапульмональными проявлениями саркоидоза отмечалось достоверно повышенное относительное содержание DP Th17 CD45RA^- и DP Th17 эффекторной памяти; при хроническом саркоидозе были достоверно повышены концентрации IL-17A, IFNγ, IL-12 и обнаружена положительная корреляция между уровнем IFNγ и активностью ангиотензин-превращающего фермента.

1. Arger N.K., Ho M.E., Allen I.E., Benn B.S., Woodruff P.G., Koth L.L. CXCL9 and CXCL10 are differentially associated with systemic organ involvement and pulmonary disease severity in sarcoidosis. Respir. Med., 2020, Vol. 161, 105822. doi: 10.1016/j.rmed.2019.105822.

2. Bennett D., Bargagli E., Refini R.M., Rottoli P. New concepts in the pathogenesis of sarcoidosis. Expert Rev. Respir. Med., 2019, Vol. 13, no. 10, pp. 981-991.

3. Broos C.E., Koth L.L., van Nimwegen M., In ‘tVeen J.C.C.M., Paulissen S.M.J., van Hamburg J.P., Annema J.T., Heller-Baan R., Kleinjan A., Hoogsteden H.C., Wijsenbeek M.S., Hendriks R.W., van den Blink B., Kool M. Increased T-helper 17.1 cells in sarcoidosis mediastinal lymph nodes. Eur. Respir. J., 2018, Vol. 51, no. 3, 1701124. doi: 10.1183/13993003.01124-2017.

4. Facco M., Cabrelle A., Teramo A., Olivieri V., Gnoato M., Teolato S., Ave E., Gattazzo C., Fadini G.P., Calabrese F., Semenzato G., Agostini C. Sarcoidosis is a Th1/Th17 multisystem disorder. Thorax, 2011, Vol. 66, no. 2, pp. 144-150.

5. Georas S.N., Chapman T.J., Crouser E.D. Sarcoidosis and T-helper cells. Th1, Th17, or Th17.1? Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2016, Vol. 193, no 11, pp. 1198-1200.

6. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M., Baughman R., Cordier J.F., du Bois R., Eklund A., Kitaichi M., Lynch J., Rizzato G., Rose C., Selroos O., Semenzato G., Sharma O.P. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American thoracic society/European respiratory society/world association of sarcoidosis and other granulomatous disorders. Sarcoidosis Vasc. Diffuse. Lung. Dis., 1999, Vol. 16, no. 2, pp. 149-173.

7. Kudryavtsev I.V., Borisov A.G., Krobinets I.I., Savchenko A.A., Serebriakova M.K., Totolian A.A. Chemokine receptors at distinct differentiation stages of T-helpers from peripheral blood. Medical Immunology (Russia), 2016, Vol. 18, no. 3, pp. 239-250. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-239-250.

8. Kudryavtsev I.V., Lazareva N.M., Baranova O.P., Serebriakova M.K., Ses' T.P., Ilkovich M.M., Totolian Areg A. Peripheral blood T helper cell subsets in Lofgren's and non-Lofgren's syndrome patients. Medical Immunology (Russia), 2022, Vol. 24, no. 3, pp. 573-586. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-PBT-2468.

9. Lazareva N.M., Baranova O.P., Kudryavtsev I.V., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Ses' T.P., Ilkovich M.M., Totolian Areg A. Features of cytokine profile in patients with sarcoidosis. Medical Immunology (Russia), 2020, Vol. 22, no. 5, pp. 993-1002. (In Russ.). doi: 10.15789/1563-0625-FOC-2064.

10. Lazareva N.M., Baranova O.P., Kudryavtsev I.V., Arsentieva N.A., Lyubimova N.E., Ses' T.P., Ilkovich M.M., Totolian Areg A. CXCR3 chemokine receptor ligands in sarcoidosis. Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 1, pp. 73-86. (In Russ.). doi: 10.15789/1563-0625-CCR-2181.

11. Loke W.S., Herbert C., Thomas P.S. Sarcoidosis: immunopathogenesis and immunological markers. Int. J. Chronic Dis., 2013, Vol. 2013, 928601. doi: 10.1155/2013/928601.

12. McKee A.S., Atif S.M., Falta M.T., Fontenot A.P. Innate and adaptive immunity in noninfectious granulomatous lung disease. J. Immunol., 2022, Vol. 208, no. 8, 1835-1843.

13. Miedema J.R., Kaiser Y., Broos C.E., Wijsenbeek M.S., Grunewald J., Kool M. Th17-lineage cells in pulmonary sarcoidosis and Lofgren's syndrome: Friend or foe? J. Autoimmun., 2018, Vol. 87, pp. 82-96.

14. Patterson K.C., Chen E.S. The pathogenesis of pulmonary sarcoidosis and implications for treatment. Chest, 2018, Vol. 153, no. 6, pp. 1432-1442.

15. Paulissen S.M., van Hamburg J.P., Dankers W., Lubberts E. The role and modulation of CCR6+ Th17 cell populations in rheumatoid arthritis. Cytokine, 2015, Vol. 74, no. 1, pp. 43-53.

16. Sakthivel P., Bruder D. Mechanism of granuloma formation in sarcoidosis. Curr. Opin. Hematol., 2017, Vol. 24, no. 1, pp. 59-65.

17. Zhang H., Costabel U., Dai H. The Role of diverse immune cells in sarcoidosis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 788502. doi: 10.3389/fimmu.2021.788502.

18. Zhou E-R., Arce S. Key players and biomarkers of the adaptive immune system in the pathogenesis of sarcoidosis. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 19, 7398. doi: 10.3390/ijms21197398.