Экспрессия генов PD-L1 и PD-L2 в клетках глиобластом человека, резистентных к химио- и лучевой терапии

Мембранные молекулы PD-L1 и PD-L2, лиганды рецептора PD1 T-лимфоцитов, выполняют иммунорегуляторные функции. Их связывание с рецептором приводит к ингибированию пролиферации, снижению продукции цитокинов, цитотоксической реакции и апоптозу T-лимфоцитов. Клетки многих опухолей, вне зависимости от гистогенеза, экспрессируют молекулы PD-L1, тем самым ограничивая развитие противоопухолевой иммунной реакции. Глиобластомы – высоко злокачественные рецидивирующие опухоли центральной нервной системы. Основным источником рецидивов глиобластом служат резистентные опухолевые клетки, имеющиеся исходно в гетерогенных по клеточному составу глиомах, а также формирующиеся в процессе терапии. Увеличение дозы цитостатиков или облучения при терапии рецидивов оказывается не эффективным. В отношении ряда опухолей, в том числе рака яичников и немелкоклеточного рака легкого, показано, что препараты, предотвращающие взаимодействие PD-L1/PD1, оказываются эффективными при лечении новообразований, резистентных к химиои радиотерапии. Иммунотерапию, в частности с использованием препаратов, ингибирующих связывание молекул PD-L с рецептором, рассматривают в качестве способа преодоления резистентности глиобластом к терапии. Цель работы состояла в оценке уровня экспрессии генов PD-L1 и PD-L2 в резистентных клетках глиобластом линий A172, R1, T2 и T98G, возобновивших пролиферацию после действия максимальных для каждой линии сублетальных доз цитостатиков (фотемустина и темозоломида), а также фракционированного или одноразового гамма-облучения. Линия A172 относится к числу глиобластом, высокочувствительных к использованным воздействиям, T98G – высокорезистентная линия; линии R1 и T2 занимают в этом ряду промежуточное положение. В интактных клетках глиобластом A172, R1 и T2 уровень экспрессии генов PD-L1 и PD-L2 был одинаково высоким, в клетках T98G он был достоверно меньшим. Воздействие цитостатиков или облучения на глиобластомы линий A172 и R1 существенно не изменяло экспрессии генов PD-L1 и PD-L2, свойственной интактным клеткам. В клетках глиобластомы T2, и в особенности в клетках T98G, выявлено значительное увеличение уровня экспрессии этих генов, наиболее выраженное для гена PD-L2. Это усиление экспрессии может свидетельствовать об увеличенной злокачественности резистентных клеток T2 и T98G. Высокая экспрессия генов, отвечающих за продукцию PD-L1 и PD-L2, ограничивающих цитотоксическую реакцию организма против опухолевых клеток, является предпосылкой для использования лекарственных препаратов, мишенями которых являются эти белки, для элиминации резистентных к терапии клеток при глиобластомах.

1. Andrusova N.N., Kolganova M.A., Aleshina A.V., Shohin I.E. PD-L1 as a potential target in cancer therapy (review). Drug Development and Registration (Russia), 2021, Vol. 10, no. 1, pp. 31-36.

2. Chen R.Q., Liu F., Qiu X.Y., Chen X.Q. The prognostic and therapeutic value of PD-L1 in glioma. Front. Pharmacol., 2019, Vol. 9, no. 9, 1503. doi: 10.3389/fphar.2018.01503.

3. Kiseleva L.N., Kartashev A.V., Vartanyan N.L., Pinevich A.A., Filatov M.V., Samoilovich M.P. Characterization of new human glioblastoma cell lines. Cell Tiss. Biol., 2018, Vol. 12, no. 1, pp. 1-6.

4. Kiseleva L.N., Kartashev A.V., Vartanyan N.L., Pinevich A.A., Samoilovich M.P. A172 and T98G cell lines characteristics. Cell Tiss. Biol., 2016, Vol. 10, no. 5, pp. 341-348.

5. Kiseleva L.N., Kartashev A.V., Vartanyan N.L., Pinevich A.A., Samoilovich M.P. Multinucleated cells resistant to genotoxic factors within human glioblastoma cell lines. Cell Tiss. Biol., 2019, Vol. 13, no. 1, pp. 1-7.

6. Kopecka J., Rigant C. Overcoming drug resistance in glioblastoma: new options in sight? Cancer Drug Resist., 2021, Vol. 4, no. 2, pp. 512-516.

7. Nduom E.K., Wei J., Yaghi N.K., Huang N., Kong L.Y., Gabrusiewicz K., Ling X., Zhou S., Ivan C., Chen J.Q., Burks J.K., Fuller G.N., Calin G.A., Conrad C.A., Creasy C., Ritthipichai K., Radvanyi L., Heimberger A.B. PD-L1 expression and prognostic impact in glioblastoma. Neuro Oncol., 2016, Vol. 18, no. 2, pp. 195-205.

8. Wang S., Yao F., Lu X., Li Q., Su Z., Lee J.H., Wang C., Du L. Temozolomide promotes immune escape of GBM cells via upregulating PD-L1. Am. J. Cancer Res., 2019, Vol. 9, no. 6, pp. 1161-1171.

9. Wang Z.L., Li G.Z., Wang Q.W., Bao Z.S., Wang Z., Zhang C.B., Jiang T. PD-L2 expression is correlated with the molecular and clinical features of glioma, and acts as an unfavorable prognostic factor. Oncoimmunology, 2018, Vol. 8, no. 2, e1541535. doi: 10.1080/2162402X.2018.1541535.

10. Wang X., Zhang C., Liu X., Wang Z., Sun L., Li G., Liang J., Hu H., Liu Y., Zhang W., Jiang T. Molecular and clinical characterization of PD-L1 expression at transcriptional level via 976 samples of brain glioma. Oncoimmunology, 2016, Vol. 5, no. 11, e1196310. doi: 10.1080/2162402X.2016.1196310.

11. Yang I., Han S.J., Kaur G., Crane C., Parsa A.T. The role of microglia in central nervous system immunity and glioma immunology. J. Clin. Neurosci., 2010. Vol. 17, no. 1, pp. 6-10.