IL-4 и его полиморфизм (IL4-589C/T) при цервикальной неоплазии

Переход неоплазии шейки матки (CIN) в рак шейки матки происходит при активном участии IL-4, для которого показано как про-, так и противоопухолевое действие при опухолях различной локализации. Экспрессия цитокинов регулируется на уровне транскрипции в промоторной области гена. Показано, что генотип IL4 (589C/T) (rs2243250) ассоциирован с развитием рака желудка и молочной железы. Вклад вариаций генотипа IL4 в развитие CIN еще не изучен. Цель исследования — оценить риск развития неоплазии шейки матки по наличию полиморфизма IL4 (589C/T) и уровню IL-4.

Объектом исследования служили циркулирующие нейтрофилы, сыворотка и геномная ДНК 36 больных CIN и 20 женщин без дисплазии (группа сравнения). С помощью ИФА определяли уровень IL-4 в лизате нейтрофилов и сыворотке крови. Оценивали фагоцитарную активность и способность нейтрофилов к адгезии (CD11b). Аллель-специфическую ПЦР в реальном времени с использованием зондов Taq-Man использовали для анализа IL4 589C/T (rs2243250). Статистическую обработку проводили с помощью программ Statistica 13 и Jamovi 1.6.5.0.

В результате исследования установлено, что уровень IL-4 в сыворотке крови и циркулирующих нейтрофилах у больных с CIN достоверно выше, чем в группе сравнения. Аллель -589С* гена IL4 и генотип ТТ чаще встречаются в группе с CIN (55,5%), чем в контроле (25%). При этом установлена прямая связь между наличием полиморфизма и повышенной адгезивной способностью и с показателями фагоцитарного числа циркулирующих нейтрофилов. Анализ частоты встречаемости IL4 С589Т методом «случай-контроль» показал, что шансы формирования CIN у носителей аллеля -589С и генотипа ТТ составили 3,75 (95% ДИ: 1,013-13,880, Хи-квадрат = 4,161, р = 0,042). Аллель -589C* и TT генотип IL4, уровни нейтрофилов и сывороточного IL-4 связаны с инфекцией ВПЧ. С помощью модели бинарной логистической регрессии показана возможность использования уровней IL-4 в циркулирующих нейтрофилах и полиморфизма IL4 (589C/T) для дифференциальной диагностики пациентов с CIN (χ² = 15,6, p = 0,001). Значимость их сочетания оценивали с помощью анализа ROC-кривых (IL-4 в нейтрофилах; IL4 (-589С*), вероятность 75%).

Таким образом, IL-4 (589C/T) связан с адгезивной и фагоцитарной активностью циркулирующих нейтрофилов. У ВПЧ-инфицированных пациентов полиморфизм гена IL-4 (589C/T) может служить маркером раннего выявления и прогноза CIN.

1. Amsen D., Spilianakis C.G., Flavell R.A. How are T(H)1 and T(H)2 effector cells made? Curr. Opin. Immunol., 2009, Vol. 21, no. 2, pp. 153-160.

2. Balaji D., Kalarani I.B., Mohammed V., Veerabathiran R. Potential role of human papillomavirus proteins associated with the development of cancer. Virusdisease, 2022, Vol. 33, no. 3, pp. 322-333.

3. Brandt E., Woerly G., Younes A.B., Loiseau S., Capron M. IL-4 production by human polymorphonuclear neutrophils. J. Leukoc. Biol., 2000, Vol. 68, no. 1, pp. 125-130.

4. Chatterjee A., Rathore A., Dhole T.N. Association of IL-4 589 C/T promoter and IL-4RalphaI50V receptor polymorphism with susceptibility to HIV-1 infection in North Indians. J. Med. Virol., 2009, Vol. 81, no. 6, pp. 959-965.

5. Girard D., Paquin R., Beaulieu A.D. Responsiveness of human neutrophils to interleukin-4: induction of cytoskeletal rearrangements, de novo protein synthesis and delay of apoptosis. Biochem. J., 1997, Vol. 325, Pt 1, pp. 147-153.

6. Jia Y., Xie X., Shi X., Li S. Associations of common IL-4 gene polymorphisms with cancer risk: A meta-analysis. Mol. Med. Rep., 2017, Vol. 16, no. 2, pp. 1927-1945.

7. Ma J., Zhu S., Liu Z., Mao Y., Li X., Dai L., Zhao X., Wei C., Liu J., Geng Y. Clinical value of cytokine assay in diagnosis and severity assessment of lung cancer. Evid. Based Complement. Alternat. Med., 2022, Vol. 2022, 4641600. doi: 10.1155/2022/4641600.

8. Mohammed T.F., Qadir F.A. Detection of IL-1 в, VEGF and IL-4 with their novel genetic variations in breast cancer patients. Saudi J. Biol. Sci., 2023, Vol. 30, no. 2, 103544. doi: 10.1016/j.sjbs.2022.103544.

9. Rodionov S.J., Chereshnev V.A., Orlova E.G., Taranenko L.A., Sibiryak S.V., Orlov O.A., Shur N.N., Krapivina O.A., Sukhovata D.A. Serum cytokine concentrations in oncologic patients during immuno- and polychemotherapies with application of human alpha-fetoprotein. Cytokines and Inflammation, 2007, Vol. 6, no. 3, pp. 36-39. (In Russ.)

10. Shevchenko A.V., Golovanova O.V., Kolomejtchuk M.Ju., Konenkov V.l., Garbukov E.Ju., Stakheeva M.N. Promotor polymorphism of IL-4, IL-6, and IL-10 genes among patients with breast cancer. Medical Immunology (Russia), 2009, Vol. 11, no. 1, pp. 21-28. doi: 10.15789/1563-0625-2009-1-21-28.

11. Tan N., Song J., Yan M., Wu J., Sun Y., Xiong Z., Ding Y. Association between IL-4 tagging single nucleotide polymorphisms and the risk of lung cancer in China. Mol. Genet. Genomic Med., 2019, Vol. 7, no. 4, e00585. doi: 10.1002/mgg3.585.

12. Tuguz A.R., Anisimova N.Yu., Vershinina M.Yu., Kiselevsky M.V. A corelation of the main blood cytokines in oncology patients and in healthy donors. Immunologiya, 2003, Vol. 24, no. 3, pp. 184-186. (In Russ.)

13. Vuletic A.M., Konjevic G.M., Larsen A.K., Babovic N.L., Jurisic VB., Krivokuca A., Mirjacic Martinovic K.M. Interleukin-4-induced natural killer cell antitumor activity in metastatic melanoma patients. Eur. Cytokine Netw., 2020. doi: 10.1684/ecn.2020.0449.

14. Wang Y., Li H., Wang X., Gao F., Yu L., Chen X. Association between four SNPs in IL-4 and the risk of gastric cancer in a Chinese population. Int. J. Mol. Epidemiol. Genet., 2017, Vol. 8, no. 4, pp. 45-52.

15. Zhao J., Zuo H., Ding K., Zhang X., Bi Z., Cheng H. Changes in plasma IL-1 в, TNF-a and IL-4 levels are involved in chemotherapy-related cognitive impairment in early-stage breast cancer patients. Am. J. Transl. Res., 2020, Vol. 12, no. 6, pp. 3046-3056.