Горячие точки мутаций во внеклеточных доменах MICA/MICB

MICA и MICB – это неклассические молекулы MHC, которые являются индикаторами клеточного стресса. Они выполняют функцию лигандов рецепторов NKG2D NK-клеток, вызывая цитотоксический ответ против поврежденных, инфицированных или трансформированных клеток. Образование растворимых форм MICA/MICB происходит путем расщепления их внеклеточных доменов. Экспрессия молекул MICA/MICB на опухолевых срезах или уровни их растворимых форм в крови могут быть использованы при диагностике онкологических заболеваний. Они могут предсказывать важные клинические параметры онкологических больных, такие как общая и безрецидивная выживаемость. Однако их обширный молекулярный полиморфизм затрудняет разработку моноклональных антител (МКАТ) для использования в диагностике. Ввиду этого диагностическая ценность анализов на основе МКАТ может меняться в зависимости от частоты аллельных вариантов в локальных человеческих популяциях. Мы изучили аминокислотные последовательности экстраклеточных доменов более 280 аллельных вариантов MICA и 50 аллельных вариантов MICB. Кроме того, мы выявили 172 и 58 однонуклеотидных полиморфизмов, расположенных в кодирующих областях соответствующих генов и приводящих к аминокислотным заменам. Наиболее частые аминокислотные замены (> 10%) в экстраклеточных доменах происходят в 11 и 4 сайтах MICA и MICB, соответственно. Мы обнаружили, что частоты однонуклеотидных полиморфизмов в выявленных горячих точках выраженно коррелируют друг с другом в различных популяциях человека, несмотря на разнообразие частот аллельных вариантов. Известна функциональная роль только одного сайта. Замена валина на метионин в положении 152 повышает сродство MICA к связыванию с рецептором NKG2D. Поскольку «горячие точки» распределены по всей последовательности экстраклеточных доменов, они могут играть иную роль, нежели модуляция аффинитета взаимодействия с рецептором NKG2D. Мы рекомендуем, чтобы наборы антигенов для валидации МКАТ к MICA и MICB, отвечали двум критериям. Во-первых, они должны включать аллели как MICA, так и MICB, поскольку их аминокислотные последовательности схожи между собой. Во-вторых, аллели должны покрывать вариабельность, наблюдаемую в выявленных «горячих точках».

1. Baek I.C., Shin D.H., Choi E.J., Kim H.J., Yoon J.H., Cho B.S., Kim Y.J., Lee S., Min W.S., Kim H.J., Kim T.G. Association of MICA and MICB polymorphisms with the susceptibility of leukemia in Korean patients. Blood Cancer J., 2018, Vol. 8, no. 6, 58. doi: 10.1038/s41408-018-0092-5.

2. Carapito R., Bahram S. Genetics, genomics, and evolutionary biology of NKG2D ligands. Immunol. Rev., 2015, Vol. 267, no. 1, pp. 88-116.

3. Douik H., Ben Chaaben A., Attia Romdhane N., Romdhane H.B., Mamoghli T., Fortier C., Boukouaci W., Harzallah L., Ghanem A., Gritli S., Makni M., Charron D., Krishnamoorthy R., Guemira F., Tamouza R. Association of MICA-129 polymorphism with nasopharyngeal cancer risk in a Tunisian population. Hum. Immunol., 2008, Vol. 70, no. 1, pp. 45-48.

4. Gonzalez S., Martinez-Borra J., Torre-Alonso J.C., Gonzalez-Roces S., Sanchez del Río J., Rodriguez Pérez A., Brautbar C., López-Larrea C. The MICA-A9 triplet repeat polymorphism in the transmembrane region confers additional susceptibility to the development of psoriatic arthritis and is independent of the association of Cw*0602 in psoriasis. Arthritis Rheum., 1999, Vol. 42, no. 5, pp. 1010-1016.

5. Klussmeier A., Massalski C., Putke K., Schäfer G., Sauter J., Schefzyk D., Pruschke J., Hofmann J., Fürst D., Carapito R., Bahram S., Schmidt A.H., Lange V. High-throughput MICA/B genotyping of over two million samples: workflow and allele frequencies. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 314. doi: 10.3389/fimmu.2020.00314.

6. Lavado-Valenzuela R., Benavides M., Carabantes F., Alonso A., Caballero A. MHC class I chain-related gene A transmembrane polymorphism in Spanish women with breast cancer. Tissue Antigens, 2009, Vol. 74, no. 1, pp. 46-49.

7. Lo S., Lee S., Wu Y., Liu J., Huang C., Lui W., Lo C., Lee J., Wu J., Liu W., Huang W., Lui Y. The increase of MICA gene A9 allele associated with gastric cancer and less schirrous change. Br. J. Cancer., 2004, Vol. 90, no. 9, pp. 1809-1813.

8. Lopez-Vazquez A., Rodrigo L., Fuentes D., Riestra S., Bousoño C., Garcia-Fernandez S., Martinez-Borra J., Gonzalez S., Lopez-Larrea C. MICA-A5.1 allele is associated with atypical forms of celiac disease in HLA-DQ2- negative patients. Immunogenetics, 2002, Vol. 53, no. 10-11, pp. 989-991.

9. Onyeaghala G., Lane J., Pankratz N., Nelson H.H., Thyagarajan B., Walcheck B., Anderson K.E., Prizment A.E. Association between MICA polymorphisms, s-MICA levels, and pancreatic cancer risk in a population-based casecontrol study. PLoS One, 2019, Vol. 14, no. 6, e0217868. doi: 10.1371/journal.pone.0217868.

10. Steinle A., Li P., Morris D.L., Groh V., Lanier L.L., Strong R.K., Spies T. Interactions of human NKG2D with its ligands MICA, MICB, and homologs of the mouse RAE-1 protein family. Immunogenetics, 2001, Vol. 53, no. 4, pp. 279-287.

11. Tamaki S., Sanefuzi N., Ohgi K., Imai Y., Kawakami M., Yamamoto K., Ishitani A., Hatake K., Kirita T. An association between the MICA-A5.1 allele and an increased susceptibility to oral squamous cell carcinoma in Japanese patients. J. Oral. Pathol. Med., 2007, Vol. 36, no. 6, pp. 351-356.

12. Tian W., Zeng X.M., Li L.X., Jin H.K., Luo Q.Z., Wang F., Guo S.S., Cao Y. Gender-specific associations between MICA-STR and nasopharyngeal carcinoma in a southern Chinese Han population. Immunogenetics, 2006, Vol. 58, no. 2-3, pp. 113-121.

13. Zhao Y., Chen N., Yu Y., Zhou L., Niu C., Liu Y., Tian H., Lv Z., Han F., Cui J. Prognostic value of MICA/B in cancers: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget, 2017, Vol. 8, no. 56, pp. 96384-96395.

14. Zingoni A., Vulpis E., Cecere F., Amendola M.G., Fuerst D., Saribekyan T., Achour A., Sandalova T., Nardone I., Peri A., Soriani A., Fionda C., Mariggiò E., Petrucci M.T., Ricciardi M.R., Mytilineos J., Cippitelli M., Cerboni C., Santoni A. MICA-129 Dimorphism and soluble MICA are associated with the progression of multiple myeloma. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 926. doi: 10.3389/fimmu.2018.00926.