Ангиогенный потенциал циркулирующих нейтрофилов периферической крови при раке почки

В настоящее время актуальным является изучение роли нейтрофилов при раке почки. Их роль в канцерогенезе неоднозначна. Являясь одним из наиболее распространенных лейкоцитов крови, нейтрофилы играют важную роль в прогрессировании рака посредством множества механизмов, включая стимулирование ангиогенеза, иммуносупрессии и метастазирования рака. Нейтрофилы синтезируют и высвобождают проангиогенные факторы, которые способны прямо или косвенно стимулировать рост и миграцию эндотелиальных клеток, что, в свою очередь, вызывает образование новых кровеносных сосудов из ранее существовавших. Продукция нейтрофилами различных факторов, в том числе и проангиогенных, опосредована экспрессией генов данных молекул. Функциональная гетерогенность характеризуется различиями в паттернах экспрессии генов нейтрофилов. Целью данного исследования была оценка ангиогенного потенциала циркулирующих нейтрофилов при раке почки. Объектом исследования явились нейтрофилы крови пациентов с верифицированным раком почки светлоклеточного типа на I стадии (T1N0M0G1, n = 28, медиана возраста 60), II стадии (T2N0M0G2, n = 15, медиана возраста 61) и III стадии (T3N0M0G2, n = 15, медиана возраста 63) до хирургического лечения. Группу контроля составляли условно здоровые доноры (n = 15, медиана возраста 54). Методом иммуноферментного анализа оценивались уровни IL-8 и VEGF-A в сыворотке крови. Экспрессия генов CXCL8 и VEGF-A в циркулирующих нейтрофилах была определена методом количественной ПЦР с обратной транскрипцией. В результате проведенного нами исследования выявлено повышение уровня IL-8 и VEGF-A в сыворотке крови пациентов с раком почки во всех исследуемых группах по сравнению с группой контроля. Мы наблюдали прямую корреляционную связь между уровнем IL-8 и VEGF-A в сыворотке у пациентов с раком почки (r = 0,429; p = 0,016), которая подтверждает взаимосвязь данных ангиогенных факторов. Было установлено значимое повышение экспрессии гена CXCL8 циркулирующими нейтрофилами у пациентов на II (2,91, Q_0,25-Q_0,75: (1,296-4,99), p = 0,02) и III (1,93, Q_0,25-Q_0,75: (0,755-11,36, p = 0,014) стадии рака почки по сравнению с контрольной группой (1,50, Q_0,25-Q_0,75: (0,80-4,05)), однако экспрессия гена VEGF-A циркулирующими нейтрофилами не отличалась от аналогичных показателей в группе контроля. На основании полученных результатов можно предположить, что циркулирующие в крови нейтрофилы при раке почки осуществляют свой ангиогенный потенциал через продукцию IL-8.

1. Bakouny Z., Choueiri T.K. IL-8 and cancer prognosis on immunotherapy. Nat. Med., 2020, Vol. 26, no. 5, pp. 650-651.

2. David J.M., Dominguez C., Hamilton D.H., Palena C. The IL-8/IL-8R axis: A double agent in tumor immune resistance. Vaccines, 2016, Vol. 4, no. 3, 22. doi: 10.3390/vaccines4030022.

3. de Palma M., Biziato D., Petrova T.V. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis. Nat. Rev. Cancer, 2017, Vol. 17, no. 8, pp. 457-474.

4. Díaz-Montero C.M., Rini B.I., Finke J.H. The immunology of renal cell carcinoma. Nat. Rev. Nephrol., 2020, Vol. 16, no. 12, pp. 721-735.

5. Guðbrandsdottir G., Hjelle K.M., Frugård J., Bostad L., Aarstad H.J., Beisland C. Preoperative high levels of serum vascular endothelial growth factor are a prognostic marker for poor outcome after surgical treatment of renal cell carcinoma. Scand. J. Urol., 2015, Vol. 49, no. 5, pp. 388-394.

6. Ha H., Debnath B., Neamati N. Role of the CXCL8-CXCR1/2 axis in cancer and inflammatory diseases. Theranostic, 2017, Vol. 7, no. 6, pp. 1543-1588. doi: 10.7150/thno.15625.

7. Jaillon S., Ponzetta A., di Mitri D., Santoni A., Bonecchi R., Mantovani A. Neutrophil diversity and plasticity in tumour progression and therapy. Nat. Rev. Cancer, 2020, Vol. 20, no. 9, pp. 485-503.

8. Kraus R.F., Gruber M.A. Neutrophils-from bone marrow to first-line defense of the innate immune system. Front. Immunol., 2021. Vol. 12, 767175. doi: 10.3389/fimmu.2021.767175.

9. Margaroli C., Cardenas M.A., Jansen C.S., Moon Reyes A., Hosseinzadeh F., Hong G., Zhang Y., Kissick H., Tirouvanziam R., Master V.A. The immunosuppressive phenotype of tumor-infiltrating neutrophils is associated with obesity in kidney cancer patients. Oncoimmunology, 2020, Vol. 9, no. 1, 1747731. doi: 10.1080/2162402X.2020.1747731.

10. Maskarinec S.A., McKelvy M., Boyle K., Hotchkiss H., Duarte M.E., Addison B., Amato N., Khandelwal S., Arepally G.M., Lee G.M. Neutrophil functional heterogeneity is a fixed phenotype and is associated with distinct gene expression profiles. J. Leukoc. Biol., 2022, Vol. 112, no. 6, pp. 1485-1495.

11. Rincón E., Rocha-Gregg B.L., Collins S.R. A map of gene expression in neutrophil-like cell lines. BMC Genomics, 2018, Vol. 19, no. 1, 573. doi: 10.1186/s12864-018-4957-6.

12. Sanmamed M.F., Carranza-Rua O., Alfaro C., Oñate C., Martín-Algarra S., Perez G., Landazuri S.F., Gonzalez A., Gross S., Rodriguez I., Muñoz-Calleja C., Rodríguez-Ruiz M., Sangro B., López-Picazo J.M., Rizzo M., Mazzolini G., Pascual J.I., Andueza M.P., Perez-Gracia J.L., Melero I. Serum interleukin-8 reflects tumor burden and treatment response across malignancies of multiple tissue origins. Clin. Cancer Res., 2014, Vol. 20, no. 22, pp. 5697-5708.

13. Savchenko A.A., Borisov A.G., Kudryavtsev I.V., Gvozdev I.I., Moshev A.V. Immunophenotype and metabolism are linked in peripheral blood neutrophils from patients with kidney cancer. Medical Immunology (Russia), 2020, Vol. 22, no. 5, pp. 887-896.