Нелинейные главные компоненты цитокинового профиля у детей с внебольничной пневмонией

Цитокины являются важнейшими медиаторами, которые контролируют и регулируют иммунные и воспалительные реакции через сложные сети и служат биомаркерами многих заболеваний. Количественное определение цитокинов помогает в определении иммунного статуса пациента и корректировке терапии при различных воспалительных заболеваниях, таких как сепсис, пневмония. Поскольку внебольничная пневмония остается распространенной причиной детской заболеваемости и смертности, прогноз тяжести заболевания у детей являются актуальной проблемой на современном этапе. Целью исследования было выявление ассоциаций между цитокинами у здоровых детей и у детей с внебольничной пневмонией (ВП) в зависимости от возраста пациентов и тяжести патологического процесса. Работа проведена на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии, кафедре пропедевтики детских болезней и педиатрии и в НИИ иммунологии ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. В исследование вошли 117 детей в возрасте от 1 года до 18 лет с рентгенологически подтвержденным диагнозом внебольничной пневмонии тяжелой и нетяжелой. Группа сравнения сформирована из 28 здоровых детей, не имеющих на момент обследования внебольничной пневмонии, а также других признаков острой респираторной вирусной инфекции и не состоящих на диспансерном наблюдении по поводу какой-либо хронической патологии. Были определены уровни IL-1β, IFNγ, IL-6, IL-4, IL-10, IL-2, TNFα, IFNλ2 (IL-28A), IFNλ3 (IL-28B), IL-8, MCP-1, IL-17AF, GM-CSF в сыворотке крови с помощью тест-систем, основанных на «сэндвич»-методе твердофазного ИФА с применением пероксидазы в качестве индикаторного фермента. Для статистического анализа использовали многомерный метод – нелинейный анализ главных компонент по алгоритму CATPCA. Проведенное исследование позволило обнаружить согласованное увеличение в сыворотке крови у детей с ВП IL-1β, IL-4, IL-10, IL-2, TNFα, IFNλ2 (IL-28A), IFNλ3 (IL-28B), IL-8, MCP-1, IL-17AF, GM-CSF, причем наибольшую корреляцию с тяжестью показали IFNλ2 (IL-28A), IFNλ3 (IL-28B) и MCP-1, которые могут рассматриваться дополнительными биомаркерами тяжести внебольничной пневмонии. Также была обнаружена существенная вариабельность цитокинового профиля у здоровых детей и ее существенное сужение при пневмониях, особенно тяжелой.

1. Зайцева О.В. Формирование иммунитета: актуальные вопросы педиатрии // Аллергология и иммунология в педиатрии, 2014. Т. 2, № 37. С. 12-22.

2. Изюрова Н.В., Савочкина А.Ю., Узунова А.Н., Нохрин Д.Ю. Цитокиновый профиль при внебольничной пневмонии у детей // Медицинская иммунология, 2022. Т. 24, № 5. С. 943-954. doi: 10.15789/1563-0625-CPI-2538.

3. Пневмония (внебольничная). Оригинал-макет, 2022. 82 с.

4. Chen Y., Wang J., Liu C., Su L., Zhang D., Fan J., Yang Y., Xiao M., Xie J., Xu Y., Li Y., Zhang S. IP-10 and MCP-1 as biomarkers associated with disease severity of COVID-19. Mol. Med., 2020, Vol. 26, no. 1, 97. doi: 10.1186/s10020-020-00230-x.

5. Chong Z., Karl C.E., Halfmann P.J., Kawaoka Y., Winkler E.S., Keeler S.P., Holtzman M.J., Yu J., Diamond M.S. Nasally delivered interferon-λ protects mice against infection by SARS-CoV-2 variants including Omicron. Cell Rep., 2022, Vol. 39, no. 6, 110799. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110799.

6. Gifi А. Nonlinear Multivariate Analysis. N.Y.: John Wiley & Sons, 1990. 579 p.

7. Hammer O., Harper D.A.T., Ryan P.D. PAST: Paleontological Statistics Software Package for Education and Data Analysis. Palaeontol. Electron., 2001, Vol. 4, Iss. 1, 4. Available at: http://palaeo-electronica.org/2001_1/past/issue1_01.htm.

8. Härtel C., Adam N., Strunk T., Temming P., Müller-Steinhardt M., Schultz C. Cytokine responses correlate differentially with age in infancy and early childhood. Clin. Exp. Immunol., 2005, Vol. 142, no. 3, pp. 446-453.

9. Haugen J., Chandyo R.K., Brokstad K.A., Mathisen M., Ulak M., Basnet S., Valentiner-Branth P., Strand T.A. Cytokine concentrations in plasma from children with severe and non-severe community acquired pneumonia. PLoS One, 2015, Vol. 10, no. 9, e0138978. doi: 10.1371/journal.pone.0138978.

10. Jeong S.D., Lee H., Chang J.Y., Lee S.Y., Choi J.E., Yang E., Jeong H.W., Choi J.P., Han M.S., Shin E.C. Increased type III interferons and NK cell functions in SARS-CoV-2-infected children. Signal Transduct. Target Ther., 2023, Vol. 8, no. 1, 54. doi: 10.1038/s41392-023-01340-8.

11. Kleiner G, Marcuzzi A, Zanin V, Monasta L, Zauli G. Cytokine levels in the serum of healthy subjects. Mediators Inflamm., 2013, Vol. 2013, 434010. doi: 10.1155/2013/434010.

12. le Roux D.M., Zar H.J. Community-acquired pneumonia in children – a changing spectrum of disease. Pediatr. Radiol., 2017, Vol. 47, no. 11, pp. 1392-1398.

13. Li Y.T., Wang Y.C., Lee H.L., Tsao S.C., Lu M.C., Yang S.F. Monocyte chemoattractant protein-1, a possible biomarker of multiorgan failure and mortality in ventilator-associated pneumonia. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 9, 2218. doi: 10.3390/ijms20092218.

14. Linting M., Meulman J.J., Groenen P.J., van der Koojj A.J. Nonlinear principal components analysis: introduction and application. Psychol. Methods, 2007, Vol. 12, no. 3, pp. 336-358.

15. Lu Q., Zhu Z., Tan C., Zhou H., Hu Y., Shen G., Zhu P., Yang G., Xie X. Changes of serum IL-10, IL-1β, IL-6, MCP-1, TNF-α, IP-10 and IL-4 in COVID-19 patients. Int. J. Clin. Pract., 2021, Vol. 75, no. 9, e14462. doi: 10.1111/ijcp.14462.

16. McGuinness D., Bennett S., Riley E. Statistical analysis of highly skewed immune response data. J. Immunol. Methods, 1997, Vol. 201, no. 1, pp. 99-114.

17. Michailidis G., de Leeuw J. The gifi system of descriptive multivariate analysis. Stat. Sci., 1998, Vol. 13, no. 4, pp. 307-336.

18. Nandi A., Bishayi B. Murine macrophage response from peritoneal cavity requires signals mediated by chemokine receptor CCR-2 during Staphylococcus aureus infection. Immunol. Res., 2016, Vol. 64, no. 1, pp. 213-232.

19. Nascimento-Carvalho E.C., Vasconcellos Â.G., Clarêncio J., Andrade D., Barral A., Barral-Netto M., Nascimento-Carvalho C.M. Evolution of cytokines/chemokines in cases with community-acquired pneumonia and distinct etiologies. Pediatr. Pulmonol., 2020, Vol. 55, no. 1, pp. 169-176.

20. Raman D., Sobolik-Delmaire T., Richmond A. Chemokines in health and disease. Exp. Cell Res., 2011, Vol. 317, no. 5, pp. 575-589.

21. Rendon A., Rendon-Ramirez E.J., Rosas-Taraco A.G. Relevant cytokines in the management of community-acquired pneumonia. Curr. Infect. Dis. Rep., 2016, Vol. 18, no. 3, 10. doi: 10.1007/s11908-016-0516-y.

22. Reverberi R. The statistical analysis of immunohaematological data. Blood Transfus., 2008, Vol. 6, no. 1, pp. 37-45.

23. Siljan W.W., Holter J.C., Nymo S.H., Husebye E., Ueland T., Aukrust P., Mollnes T.E., Heggelund L. Cytokine responses, microbial aetiology and short-term outcome in community-acquired pneumonia. Eur. J. Clin. Invest., 2018, Vol. 48, no. 1, e12865. doi: 10.1111/eci.12865.

24. Sposito B., Broggi A., Pandolfi L., Crotta S., Clementi N., Ferrarese R., Sisti S., Criscuolo E., Spreafico R., Long J.M., Ambrosi A., Liu E., Frangipane V., Saracino L., Bozzini S., Marongiu L., Facchini F.A., Bottazzi A., Fossali T., Colombo R., Clementi M., Tagliabue E., Chou J., Pontiroli A.E., Meloni F., Wack A., Mancini N., Zanoni I. The interferon landscape along the respiratory tract impacts the severity of COVID-19. Cell, 2021, Vol. 184, no. 19, pp. 4953-4968.e16.

25. Stanifer M.L., Guo C., Doldan P., Boulant S. Importance of Type I and III interferons at respiratory and intestinal barrier surfaces. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 608645. doi: 10.3389/fimmu.2020.60864.

26. Vasconcellos Â.G., Clarêncio J., Andrade D., Araújo-Neto C.A., Barral A., Nascimento-Carvalho C.M. Systemic cytokines/chemokines associated to radiographic abnormalities in pneumonia in children. Cytokine, 2020, Vol. 135, 155191. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155191.

27. Yong K.K., Chang J.H., Chien M.H., Tsao S.M., Yu M.C., Bai K.J., Tsao T.C., Yang S.F. Plasma monocyte chemoattractant protein-1 level as a predictor of the severity of community-acquired pneumonia. Int. J. Mol. Sci., 2016, Vol. 17, no. 2, 179. doi: 10.3390/ijms17020179.