Иммуномодулирующие свойства кофеина и обработанных кофеином иммунокомпетентных клеток при депрессивно-подобном состоянии

Депрессия является одной из ведущих глобальных проблем здравоохранения во всем мире. Значительное увеличение распространенности среди трудоспособного населения, а также высокая коморбидность, частичная или полная фармакорезистентность трети пациентов определяет необходимость разработки новых подходов к терапии депрессии. Нарушение взаиморегуляции основных гомеостатических систем играет важнейшую роль в патогенезе депрессии; психои иммунопатология тесно взаимосвязаны: патологические изменения в функционировании обеих систем происходят одновременно и взаимообусловлены. Это определяет перспективность методов лечения депрессии, основанных на иммунологических подходах. Кофеин – препарат, известный своими психонейромодулирующими свойствами является антагонистом аденозиновых рецепторов с выраженным дозозависимым эффектом. Аденозиновые рецепторы экспрессируются как клетками ЦНС, так и клетками иммунной системы, что обуславливает его иммуномодулирующие свойства. Сходство как фенотипов, так и функций клеточных элементов иммунной и нервной систем, а также однонаправленное влияние большинства психоактивных препаратов на ЦНС и иммунную систему определяет интерес к изучению иммуномодулирующих свойств кофеина для направленного воздействия на функциональную активность иммунных клеток, с целью их последующего использования в качестве модельных объектов для нормализации нарушенных при депрессивном состоянии нейроиммунных регуляторных связей. Ранее нами впервые была продемонстрирована возможность редактирования депрессивно-подобного поведения прекультивированными с кофеином иммунокомпетентными клетками и показаны центральные механизмы этого эффекта, направленные на стимуляцию процессов нейропластичности и снижение нейровоспаления. Целью настоящего исследования было оценить функциональный фенотип иммунокомпетентных клеток депрессивно-подобных животных после обработки клеток in vitro кофеином, а также эффекты трансплантации прекультивированных с кофеином иммунокомпетентных клеток на параметры функциональной активности иммунной системы сингенных депрессивно-подобных реципиентов. В результате проведенного исследования было показано, что кофеин в низкой концентрации повышает спонтанную и индуцированную митогенами пролиферативную активность спленоцитов депрессивно-подобных самцов-мышей (CBA x C57BL/6)F1 in vitro; при этом изменяется спонтанная и митоген-стимулированная продукция этими клетками цитокинов TNFa IL-1b, IFNg, IL-2 и IL-10. После внутривенного введения прекультивированных с кофеином спленоцитов депрессивно-подобных доноров сингенным депрессивно-подобным реципиентам у последних наблюдалась стимуляции гуморального иммунного ответа, оцененного по увеличению как относительного, так и абсолютного числа антителообразующих клеток селезенки. Была зарегистрирована также стимуляция спонтанной пролиферативной активности лимфоцитов культуре спленоцитов. Полученные данные свидетельствуют о выраженном эффекте кофеина in vitro на функциональную активность иммунокомпетентных клеток, равно как и о позитивном иммуномодулирующем эффекте прекультивированных с кофеином клеток при депрессивно-подобном состоянии in vivo.

1. Al Reef T., Ghanem E. Caffeine: Well-known as psychotropic substance, but little as immunomodulator. Immunobiology. 2018, Vol. 223, no 12, рр. 818-825.

2. Ambrée O., Ruland C., Zwanzger P., Klotz L., Baune B.T., Arolt V., Scheu S., Alferink J. Social defeat modulates T helper cell percentages in stress susceptible and resilient mice. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 14, 3512. doi: 10.3390/ijms20143512.

3. Aslam M., Ladilov Y. New insights into the basic and translational aspects of AMPK signaling. Cells, 2023, Vol. 12, 206. doi:10.3390/cells12020206.

4. Beurel E., Medina-Rodriguez E.M., Jope R.S. Targeting the adaptive immune system in depression: Focus on T helper 17 cells. Pharmacol. Rev., 2022, Vol. 74, no. 2, pp. 373-386.

5. Gałecka M., Szemraj J., Su K.P., Halaris A., Maes M., Skiba A., Gałecki P., Bliźniewska-Kowalska K. Is the JAK-STAT signaling pathway involved in the pathogenesis of depression? J. Clin. Med., 2022, Vol. 11, no. 7, 2056. doi: 10.3390/jcm11072056.

6. Idova G.V., Markova E.V., Gevorgyan M.M., Alperina E.L., Zhanaeva S.Y., Cytokine production by splenic cells in C57Bl/6J mice with depression-like behaviour depends on the duration of social stress. Bull. Exp. Biol. Med., 2018, Vol. 164, no. 5, pp. 645-649.

7. Kappelmann N., Lewis G., Dantzer R., Jones P.B., Khandaker G.M. Antidepressant activity of anti-cytokine treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trials of chronic inflammatory conditions. Mol. Psychiatry, 2018, Vol. 23, no. 2, pp. 335-343.

8. Liu J.J., Wei Y.B., Strawbridge R., Bao Y., Chang S., Shi L., Que J., Gadad B.S., Trivedi M.H., Kelsoe J.R., Lu L. Peripheral cytokine levels and response to antidepressant treatment in depression: a systematic review and metaanalysis. Mol. Psychiatry, 2020, Vol. 25, pp. 339-350.

9. Maes M., Rachayon M., Jirakran K., Sodsai P., Klinchanhom S., Gałecki P., Sughondhabirom A., BastaKaim A. The immune profile of major dysmood disorder: proof of concept and mechanism using the precision nomothetic psychiatry approach. Cells, 2022, Vol. 11, no. 7, 1183. doi: 10.3390/cells11071183.

10. Markova E.V., Knyazheva M.A. Immune cells as a potential therapeutic agent in the treatment of depression. Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 4, pp. 699-704. doi: 10.15789/1563-0625-ica-2277.

11. Markova E.V., Knyazheva M.A., Tikhonova M.A, Amstislavskaya T.G. Structural and functional characteristics of the hippocampus in depressive-like recipients after transplantation of in vitro caffeine-modulated immune cells. Neurosci. Lett., 2022, Vol. 786, 136790. doi: 10.1016/j.neulet.2022.136790.

12. Markova E.V., Knyazheva M.A., Savkin I.V., Tikhonova M.A., Amstislavskaya T.G. A method for stimulating neurogenesis in the hippocampus. Patent RU2675111C2. Inventions and utility models. Official Bulletin of the Federal Service for Intellectual Property, 2018, no. 35, 11.12. 2018 – 20.12.2018. (In Russ.).

13. Ősz B.E., Jîtcă G., Ștefănescu R.E., Pușcaș A., Tero-Vescan A., Vari C.E. Caffeine and its antioxidant properties-it is all about dose and source. Int. J. Mol. Sci., 2022, Vol. 23, no. 21, 13074. doi: 10.3390/ijms232113074.

14. Vojvodic J., Mihajlovic G., Vojvodic P., Radomirovic D., Vojvodic A., Vlaskovic-Jovicevic T., Peric-Hajzler Z., Matovic D., Dimitrijevic S., Sijan G., Roccia M.G., Fioranelli M., Lotti T. The impact of immunological factors on depression treatment – relation between antidepressants and immunomodulation agents. Open Access Maced. J. Med. Sci., 2019, Vol. 7, no. 18, pp. 3064-3069.

15. Zhao W., Ma L., Cai C., Gong X. Caffeine inhibits NLRP3 inflammasome activation by suppressing MAPK/ NF-κB and A2aR Signaling in LPS-Induced THP-1 Macrophages. Int. J. Biol. Sci., 2019, Vol. 15, no. 8, pp. 1571-1581.