Опыт применения цитокинотерапии в лечении рецидивного рака шейки матки

Рак шейки матки (РШМ) представляет собой наиболее частую злокачественную опухоль женских половых органов. В целом прогноз у пациенток с распространенным РШМ неблагоприятный. Вариантом выбора при IVВ стадии заболевания и рецидивах является системная платиносодержащая химиотерапия. Ее эффективность составляет около 20–26%, продолжительность жизни  – 12–13 месяцев. Несомненно поиск и разработка новых методов лечения данного заболевания представляют собой крайне актуальную задачу. Иммуноонкология возникла как потенциальная новая стратегия для улучшения результатов лечения пациентов со злокачественными новообразованиями. Большое исследовательское внимание сосредоточено на возможности использования для иммунотерапии опухолей интерлейкина-2, фактора некроза опухоли (ФНО) и интерферона-гамма (IFN-γ), поскольку эти цитокины играют особенно важную роль в противоопухолевой защите организма. Благодаря активному поиску новых гибридных молекул на основе ФНО-а в современную практику онкологов входят специально разработанные отечественные рекомбинантные генно-инженерные противоопухолевые препараты, в частности препараты "Рефнот" (ФНО-а-тимозин-а1) и "Ингарон" (IFN-γ). Нами проанализирован результат комбинированного лечения (стандартная ПХТ 1 линии  с добавлением цитокинотерапии в режиме Рефнот + Ингарон)  1 больной рецидивным РШМ. По данным контрольного обследования по завершению курса ПХТ зарегистрирован полный ответ опухоли согласно критериям Recist 1.1., пациентке было продолжено проведение терапии цитокинами в монорежиме в качестве поддержки. В настоящее время по данным контрольных обследований каждые 3 мес сохраняется полный регресс рецидивной опухоли,  время наблюдения от окончания ПХТ составляет 28 мес. Хочется отметить, что при мониторинге  состояния иммунной системы  в ходе проведения терапии препаратами Рефнот и Ингарон  отмечено увеличение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов до нормального уровня, повышение цитотоксического и противоопухолевого потенциала NK-клеток без увеличения их количества. Пациентка имеет хорошую переносимость терапии, наблюдается улучшение качества жизни, клинически значимых побочных эффектов не отмечено. Таким образом, в данном клиническим примере терапия препаратами "Рефнот" (фактор некроза опухоли а-тимозин-а1) и "Ингарон" (интерферон гамма) является безопасным методом поддерживающей терапии с положительным лечебным эффектом, позволяющим эффективно контролировать рецидивный рак шейки матки на протяжении более 2 лет, а также значительно улучшить качество жизни пациентки. Данный вид терапии может быть рекомендован для применения в клинической онкологии.

1. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний/Под ред. Н.И.Переводчиковой, В.А.Горбуновой.- 4-е изд. Расширенное и дополненное.-М.: Практическая медицина, 2018.271-277, 58-65.

2. Keys H.M., Bundy B.N., Stehman F.B. et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. № 15. P. 1154–1161.

3. Morris M., Eifel P.J., Lu J. et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. № 15. P. 1137–1143.

4. Rose P.G., Bundy B.N., Watkins E.B. et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. № 15. P. 1144–1153.

5. Hreshchyshyn M.M., Aron B.S., Boronow R.C. et al. Hydroxyurea or placebo combined with radiation to treat stages IIIB and IV cervical cancer confined to the pelvis // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1979. Vol. 5. № 3. P. 317–322.

6. Stehman F.B., Ali S., Keys H.M. et al. Radiation therapy with or without weekly cisplatin for bulky stage 1B cervical carcinoma: follow-up of a Gynecologic Oncology Group trial // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 197. № 5. P. 503.e1–6.

7. Vale C.L., Tierney J.F., Davidson S.E. et al. Substantial improvement in UK cervical cancer survival with chemoradiotherapy: results of a Royal College of Radiologists' audit // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). 2010. Vol. 22. № 7. P. 590–601.

8. Varia M.A., Bundy B.N., Deppe G. et al. Cervical carcinoma metastatic to para-aortic nodes: extended field radiation therapy with concomitant 5-fluorouracil and cisplatin chemotherapy: a Gynecologic Oncology Group study // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. Vol. 42. № 5. P. 1015–1023.

9. Randall L.M., Monk B.J., Darcy K.M. et al. Markers of angiogenesis in high-risk, early-stage cervical cancer: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. 2009. Vol. 112. № 3. P. 583–589.

10. Tewari K.S., Sill M.W., Long H.J. et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370. № 8. P. 734–743.

11. Cytokine Therapy. Ann W.SilkMD, MSabKimMargolinMDc. Hematology/Oncology Clinics of North America. Volume 33, Issue 2, April 2019, Pages 261-274. https://doi.org/10.1016/j.hoc.2018.12.004.

12. Бережная Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения // Онкология. 2009. Т. 11, № 2. С. 86–93.

13. Симбирцев А.С. Цитокины в иммуногенезе и лечении аллергии // Российский аллергологический журнал. 2007. № 1. С. 5–19. 5.

14. Ярилин А.А. Иммунология : учебник. М. : ГЭОТАРМедиа, 2010. 752 с.

15. Платинский Л.В., Брюзгин В.В., Подпетое Ю.И., Соколова В.Д., Алексеева И.С., Заволъская Ж.А., Маркович А.А., Рахманкулова З.П. Возможности иммунотерапии в онкологической практике // Рос. биотерап. журн. 2008. № 4. С. 86–94.

16. Титов К., Шамилов Ф., Рябчиков Д., Егорова А., Киселевский М., Тупицын Н., Сельчук В. Cовременные возможности иммунотерапии при раке молочной железы // Врач. 2015. № 7. С. 37.

17. Славина Е.Г., Черткова А.И., Абрамов М.Е., Кадагидзе З.Г. Рефнот – новый иммуномодулятор в онкологии // Рос. биотерап. журн. 2016. Т. 15, № 1. С. 100–101. 9.

18. Scott N.W., Fayers P.M., Bottomley A. et al. Comparing translations of the EORTC QLQ-C30 using differential item functioning analysis. Quality Life Res. 2006; 15: 1103—15.

19. Shumaker S.A., Naughton M.J. The International Assessment of Health Related Quality of Life: A theoretical perspective. In: The International Assessment of Health Related Quality of Life: Theory, Translation, Measurement and Analysis. Oxford, England; 1995: 34—42.

20. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N., Williamson B. An endotoxininduced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1975; 72: 3666–70.

21. Pennica D., Nedwin G.E., Hayflick J.S., Seeburg P.H., Derynck R., Palladino M.A., Kohr W.J., Aggarwal B.B., Goeddel D.V. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Nature. 1984; 312: 724–29.

22. Wang X. The expanding role of mitochondria in apoptosis. Genes Dev. 2001; 15: 2922– 33.

23. Petersen S.L., Wang L., Yalcin-Chin A., Li L., Peyton M., Minna J., Li L., Peyton M., Minna J., Harran P., Wang X. Autocrine TNF alpha signaling renders human cancer cells susceptible to Smac-mimetic-induced apoptosis. Cancer Cell. 2007; 12: 445–56.

24. Wang X., Lin Y. Tumor necrosis factor and cancer, buddies or foes? Acta Pharmacol. Sin. 2008; 29 (11): 1275–88.

25. Славина Е.Г., Бигвава Х.А., Заботина Т.Н., Борунова Т.Н., Морозова Л.Ф., Черткова А.И., Нуртдинова В.А., Кадагидзе З.Г. Модификация фактором некроза опухоли (ФНО) цитотоксического и апоптотического действия противоопухолевых лекарств в клетках меланомы человека. Российский Биотерапевтический журнал. 2009; Т.8. №4. C. 37–44.

26. Alexander H.R.Jr, Bartlett D.L., Libutti S.K., Pingpank J.F., Fraker D.L., Royal R., Steinberg S.M., Helsabeck C.B., Beresneva T.H. Analysis of factors associated with outcome in patients undergoing isolated hepatic perfusion for unresectable liver metastases from colorectal center. Ann. Surg. Oncol. 2009;16(7):1852–59.

27. Решетников А.В., Присяжная Н.В., Соболев К.Э. Медико-социологическая оценка качества жизни онкологических больных, получающих терапию отечественными цитокинами. Социология медицины. 2016; 15 (1): 52—57. DOI 10.1016/1728-2810-2016-15-1-52-57.

28. Tracey K.J., Beutler B., Lowry S.F., Merryweather J., Wolpe S., Milsark I.W. et al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Science. 1986: 470—4.

29. Tracey K.J., Wei H., Manogue K.R., Fong Y., Hesse D.G., Nguyen H.T. et al. Cachectin/tumor necrosis factor induces cachexia, anemia, and inflammation. J. Exp. Med. 1988: 167, 1211—27.

30. Ware J.E., Sherboume C.D. The MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36): I. Conceptual framework and item selection. Med. Care. 1992; 30: 473—83.