ВЛИЯНИЕ ТОПИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ЛОКАЛЬНЫЕ КОНЦЕНТРАЦИИ IL-5 И МОМЕТАЗОНА ФУРОАТА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПОЛИПОЗНОМ РИНОСИНУСИТЕ

Длительное персистирующее воспаление является основным фактором патогенеза при хроническом полипозном риносинусите (ХПРС). Перспективным вопросом современной клинической оториноларингологии является модификация лекарственных средств, содержащих топические глюкокортикостероиды, для повышения локальной биодоступности, уменьшения концентрации глюкокортикостероидов, снижения локального воспалительного ответа. Целью работы являлась оценка влияния мочевины, сульфата магния, маннита на концентрации мометазона фуроата и IL-5 в полипозной ткани пациентов с ХПРС. В исследование включены 146 пациентов с ХПРС в возрасте от 18 до 62 лет.  Биопсии полипозной ткани забирали в процессе полипотомии. В жидкостях, полученных методом микродиализа тканей полипов, определяли концентрации мометазона методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Концентрации цитокинов IL-3, IL-4, IL-5 и IL-10 в сыворотке крови и микродиализатах полипозной ткани IL-5 измеряли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Средний возраст пациентов с ХПРС составил 42,9 ±7,2 г, среди них мужчин –93 мужчины (63,69%), 53 женщин (36,30%). Клинические показатели тяжести заболевания по шкале SNOT-22 у пациентов с ХПРС значительно превышали таковые в контрольной группе (p≤ 0.05). Результатыбиохимического анализа микродиализатов полипозной ткани показали повышение содержания ионов Na⁺ при резистентной форме ХПРС по сравнению с чувствительной и зависимой формами (p <0,05). Кривые с уровнем мометазона фуроата получили во всех исследуемых пробах. Было обнаружено, что добавление раствора сульфата магния к мометазону увеличивает Cmax мометазона до 154нг/мл в биологических жидкостях после микродиализа. При добавлении раствора мочевины к мометазону Cmax возрастает до 198нг/мл. В нативном диализате полипозной ткани носа уровни IL-5 составляли 89±2,01 пг\мл. Через 2 часа после добавления мометазона фуората происходило снижение концентраций IL-5 до 61±3,5 пг\мл, после добавления мочевины - до 69±2,98 пг\мл (p ≤ 0.01, по сравнению с контролем без добавления ЛС). Анализ уровней цитокинов в сыворотке крови показал, что у пациентов с ХГРС концентрации IL-5 значительно превышали таковые в контрольной группе (p≤0.05). При ХПРС наблюдалась тенденция к повышению уровней IL-3 и IL-4 в среднем в два раза и к снижению содержания IL-10 (более чем в 1,5 раза) в сыворотках крови по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты помогут разработать новые клинические подходы для повышения биодоступности тГКС, что позволит повысить эффективность базовой терапии ХПРС и разработать методику профилактики резистентных форм полипоза.

1. Афлитонов М.А.,Стрельникова Е.Г.,Безрукова Е.В.,Артюшкин С.А.,Воронов А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг топических глюкокортикостероидов: использование метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для обнаружения мометазона фуроата в полипах носа // Оториноларингология. Восточная Европа. 2022. Т. 12. № 3. С. 327-333. DOI: 10.34883/PI.2022.12.3.018

2. Bezrukova E., Khmelnizkaya M., Aflitonov M.A. Modern aspects of immunopathogenesis of chronic polyposis rhinosinusitis. Russian otorhinolaryngology. 2017, Vol. 1, no. 3, pp.16-23(In Russian).

3. Arancibia C., Langdon C., Mullol J. Lack of additive benefit of oral steroids on short-term postoperative outcomes in nasal polyposis. Laryngoscope. 2022, Vol. 130, no. 12, pp. 2742-2747. doi: 10.1002/lary.28347.

4. Bachert C., Han J.K., Wagenmann M., Hosemann W., Lee S.E., Backer V., Mullol J., Gevaert P., Klimek L., Prokopakis E., Knill A., Cavaliere C., Hopkins C., Hellings P. EUFOREA expert board meeting on uncontrolled severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) and biologics: Definitions and management. 2021. J. Allergy Clin. Immunol. V. 147. № 1. P. 29. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.11.013

5. Benninger M., Ferguson B., Hadley J. Adult chronic rhinosinusitis: definitions, diagnosis, epidemiology, and pathophysiology. Otolaryngol Head Neck Surg. 2003, Vol. 129, no. 1, pp. 1-32.

6. Campbell R.G. Risks and management of long-term corticosteroid use in chronic rhinosinusitis. Current Opinion Otolaryngology Head and Neck Surgery. 2018, Vol. 26, no. 1, pp.1-7. doi: 10.1097/MOO.0000000000000421.

7. Dautremont J., Mechor B., Rudmik L. The role of immediate postoperative systemic corticosteroids when utilizing a steroid-eluting spacer following sinus surgery. Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;150(4):689–695. 2014, Vol. 150, no. 4, pp. 689-695.

8. de Borja F., Martínez-Antón A., Picado C. Corticosteroid treatment regulates mucosal remodeling in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Laryngoscope. 2015, Vol. 125, no. 5, pp. 158-67.

9. Derendorf H., Meltzer E. Molecular and clinical pharmacology of intranasal corticosteroids: clinical and therapeutic implications. Allergy. 2008, Vol. 63, no. 1, pp. 1292-1300.

10. Fokkens W.J., Lund V.J., Hopkins C., Hellings P.W., Kern R, Reitsma S., Toppila-Salmi S., Bernal-Sprekelsen M., Mullol J., Alobid I., Terezinha Anselmo-Lima W., Bachert C., Baroody F., von Buchwald C., Cervin A., Cohen N., Constantinidis J., De Gabory L, Desrosiers M, Diamant Z, Douglas RG, Gevaert PH, Hafner A, Harvey RJ, Joos GF, Kalogjera L,et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020. Rhinology. 2020; 58(S29): 1–464.

11. Gevaert P., Han J.H., Smith S.C., Sousa A.R., Howarth P.H., Yancey S.W., Chan R., Bachert C. The roles of eosinophils and interleukin-5 in the pathophysiology of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Int. Forum Allergy Rhinol. 2022. V.11. P. 1413-1423. doi: 10.1002/alr.22994.

12. Gevaert P, Lang-Loidolt D, Lackner A et al. Nasal IL-5 levels determine the response to anti-IL-5 treatment in patients with nasal polyps. J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118. P. 1133–41.

13. Heffler E., Malvezzi L., Boita M., Brussino L., De Virgilio A., Ferrando M., Puggioni F., Racca F., Stomeo N., Spriano G.M., Canonica G.W. Immunological mechanisms underlying chronic rhinosinusitis with nasal polyps. 2018. Expert Review of Clinical Immunology. doi.org/10.1080/1744666x.2018.1512407

14. Kariyawasam H., Scadding G. Chronic rhinosinusitis: therapeutic efficacy of anti-inflammatory and antibiotic approaches. Allergy Asthma Immunol. Res. 2011. Vol. 3. no. 1. P. 226-235.

15. Kramer M., Ostertag P., Pfrogner E. Nasal interleukin-5, immunoglobulin E, eosinophilic cationic protein, and soluble intercellular adhesion molecule-1 in chronic sinusitis, allergic rhinitis, and nasal polyposis. Laryngoscope. 2000, Vol. 110, no. 1, pp. 1056-1062.

16. Toma S., Hopkins C. 2016. Stratification of SNOT-22 scores into mild, moderate or severe and relationship with other subjective instruments. Rhinology. V. 54. № 2. P. 129. doi.org/10.4193/Rhino15.072

17. Ryu G., Kim D.W. Th2 inflammatory responses in the development of nasal polyps and chronic rhinosinusitis. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2019. V. 20. P. 1. doi.org/10.1097/aci.0000000000000588

18. Van Zele T., Claeys S., Gevaert P. Differentiation of chronic sinus diseases by measurement of inflammatory mediators. Allergy. 2006, Vol. 61, no. 1, pp. 1280-1289.

19. Xu J., Han R., Kim D.W., Mo J.-H., Jin Y., Rha K.-S., Kim Y.M. Role of Interleukin-10 on Nasal Polypogenesis in Patients with Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps. PLoS One. 2016. Sep 1;11(9):e0161013. doi: 10.1371/journal.pone.0161013.

20. Zhang Y., Lou H., Wang C. Mechanisms underlying glucocorticoid resistance in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi., 2018, Vol. 53, no. 2, pp.154-160. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-0860.2018.02.017.