Экспрессия ингибиторных рецепторов Т-клетками периферической крови у беременных с преэклампсией

Перестройка иммунной системы матери, направленная на ограничение иммунного ответа против фетальных антигенов, является условием успешной беременности и осуществляется с вовлечением различных механизмов (Th1/Th2-переключения, экспансии Treg, индукции анергии и апоптоза Т-лимфоцитов, развития Т-клеточного истощения), запуск которых осуществляется с участием ингибиторных рецепторов. Соответственно, экспрессия ингибиторных рецепторов на Т-клетках, включая молекулы PD-1, CTLA-4 и Tim-3, может отражать эффективность иммунной адаптации и ее нарушения при патологии беременности. Преэклампсия (ПЭ), патогенез которой связывают с ослаблением иммунологической толерантности, является грозным осложнение гестации. Соответственно, изменения в экспрессии ингибиторных рецепторов на Т-клетках могут являться биомаркерами патологической гестации и потенциальными терапевтическими мишенями. Целью работы явилось изучение экспрессии ингибиторных молекул на Т-клетках периферической крови при ПЭ. В исследование рекрутировали 29 беременных с ПЭ и 36 женщин с отсутствием гестационных осложнений во второй половине беременности. Беременные исследуемых групп были сопоставимы по срокам гестации, количеству беременностей и паритету родов. Контрольную группу составили 28 фертильных женщин, имеющих детей. Относительное содержание CD8⁺PD-1⁺, CD8⁺CTLA-4⁺, CD8⁺TIM-3⁺, CD8⁺PD-1⁺TIM-3⁺, CD4⁺PD-1⁺, CD4⁺CTLA-4⁺, CD4⁺TIM-3⁺, CD4⁺PD-1⁺TIM-3⁺T-клеток крови оценивали методом проточной цитометрии. Показано, что неосложненная беременность ассоциирована с усилением экспрессии Т-клетками PD-1 и Tim-3, что проявляется возрастанием относительного содержания CD4⁺Tim-3⁺, CD8⁺PD-1⁺ и PD-1⁺Tim-3⁺Т-лимфоцитов. При ПЭ, напротив, отмечается снижение экспрессии Т-клетками PD-1 и Tim-3, в частности уменьшение доли CD4+Tim-3+ и CD8+PD-1+ клеток; отсутствие возрастания PD-1⁺Tim-3⁺ клеток (при сравнении с неосложненной гестацией) и увеличение CTLA-4⁺ клеток в популяции CD4⁺ лимфоцитов. Изменения экспрессии ингибиторных рецепторов ассоциированы с тяжестью ПЭ. Снижение CD4⁺Tim-3⁺ и CD8⁺PD-1⁺Т-клеток наиболее характерно для пациенток с умеренной ПЭ, а возрастание CD4⁺CTLA-4 Т-клеток для беременных с тяжелой ПЭ. Также продемонстрирована сопряженность изменений в экспрессии ингибиторных молекул и сроками манифестации ПЭ. Отличительной особенностью ранней ПЭ является снижение доли CD8⁺CTLA-4⁺ клеток и более выраженное возрастание CD4⁺CTLA-4⁺ клеток, а поздней ПЭ – уменьшение CD4⁺PD-1⁺ клеток и более выраженное снижение CD4⁺Tim-3⁺ клеток. Полученные результаты свидетельствуют об изменении экспрессии молекул CTLA-4, PD-1 и Tim-3 на Т-клетках у беременных с ПЭ и сопряженности этих изменений с тяжестью и сроками манифестации ПЭ.

1. Сметаненко Е.А., Хонина Н.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Баторов Е.В., Пасман Н.М., Черных Е.Р. Экспрессия ингибиторных рецепторов PD-1, CTLA-4 и Tim-3 периферическими Т-клетками при беременности // Бюллетень сибирской медицины, 2022. Т. 21, № 3. С. 87-96.

2. Abu-Raya B., Michalski C., Sadarangani M., Lavoie P.M. Maternal immunological adaptation during normal pregnancy. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 575197. doi: 10.3389/fimmu.2020.575197.

3. Aneman I., Pienaar D., Suvakov S., Simic T.P., Garovic V.D., McClements L. Mechanisms of key innate immune cells in early- and late-onset preeclampsia. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1864. doi: 10.3389/fimmu.2020.01864.

4. Banerjee H., Kane L.P. Immune regulation by Tim-3. F1000Res., 2018, Vol. 7, 316. doi: 10.12688/f1000research.13446.1.

5. Boij R., Mjцsberg J., Svensson-Arvelund J., Hjorth M., Berg G., Matthiesen L., Jenmalm M.C., Ernerudh J. Regulatory T-cell subpopulations in severe or early-onset preeclampsia. Am J Reprod. Immunol., 2015, Vol. 74, no. 4, pp. 368-378.

6. Gu Y., Morgan J., Lewis D.F., Cooper D.B., McCathran C.E., Wang Y. Maternal soluble PD-1 levels are significantly increased in women with preeclampsia. Am. J. Reprod. Immunol., 2020, Vol. 83, no. 1 e13193. doi: 10.1111/aji.13193.

7. Daneva A.M., Hadћi-Lega M., Stefanovic M. Correlation of the system of cytokines in moderate and severe preeclampsia. Clin. Exp. Obstet. Gynecol., 2016, Vol. 43, no. 2, pp. 220-224.

8. Hu X.H., Tang M.X., Mor G., Liao A.H. Tim-3: Expression on immune cells and roles at the maternal-fetal interface. J. Reprod. Immunol., 2016, Vol. 18, pp. 92-99.

9. Meggyes M., Nagy D.U., Szereday L. Investigation of the PD-1 and PD-L1 immune checkpoint molecules throughout healthy human pregnancy and in nonpregnant women. J. Clin. Med., 2020, Vol. 9, no. 8, 2536. doi: 10.3390/jcm9082536.

10. Meggyes M., Miko E., Lajko A., Csiszar B., SandorB., Matrai P., Tamas P., Szereday L. Involvement of the PD-1/PD-L1 co-inhibitory Pathway in the Pathogenesis of the Inflammatory Stage of Early-Onset Preeclampsia. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 3, 583. doi:10.3390/ijms20030583.

11. Meggyes M., Miko E., Polgar B., Bogar B., Farkas B., Illes Z., Szereday L. Peripheral blood TIM-3 Positive NK and CD8+ T cells throughout pregnancy: TIM-3/Galectin-9 interaction and its possible role during pregnancy. PLoS One, 2014, Vol. 9,no. 3, e92371. doi: 10.1371/journal.pone.0092371.

12. Meggyes M., Miko E., Szigeti B., Farkas N., Szereday L. The importance of the PD-1/PD-L1 pathway at the maternal-fetal interface. BMC Pregnancy Childbirth, 2019, Vol. 19, no. 1, 74. doi: 10.1186/s12884-019-2218-6.

13. Miko E., Meggyes M., Bogar B., Schmitz N., Barakonyi A., Varnagy A., Farkas B., Tamas P., Bodis J., Szekeres-Bartho J., Illes Z., Szereday L. Involvement of Galectin-9/TIM-3 pathway in the systemic inflammatory response in early-onset preeclampsia. PLoS One, 2013, Vol. 8, no. 8, e71811. doi: 10.1371/journal.pone.0071811.

14. Miko E., Meggyes M., Doba K., Barakonyi A., Szereday L. Immune checkpoint molecules in reproductive immunology. Front. Immunol., 2019, Vol. 18, no. 10, 846. doi: 10.3389/fimmu.2019.00846.

15. Morita K., Tsuda S., Kobayashi E., Hamana H., Tsuda K., Shima T., Nakashima A., Ushijima A., Kishi H., Saito S. Analysis of TCR repertoire and PD-1 expression in decidual and peripheral CD8(+) T cells reveals distinct immune mechanisms in miscarriage and preeclampsia. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1082. doi: 10.3389/fimmu.2020.01082.

16. Sasaki Y., Darmochwal-Kolarz D., Suzuki D., Sakai M., Ito M., Shima T. Proportion of peripheral blood and decidual Cd4(+) CD25(bright) regulatory T Cells in pre-eclampsia. Clin. Exp. Immunol., 2007, Vol. 149, no. 1, pp. 139-145.

17. Schnell A., Bod L., Madi A., Kuchroo V.K. The yin and yang of co-inhibitory receptors: toward anti-tumor immunity without autoimmunity. Cell Res., 2020, Vol. 30, no. 4, pp. 285-299.

18. Slutsky R., Romero R., Xu Y., Galaz J., Miller D., Done B., Tarca A.L., Gregor S., Hassan S.S., Leng Y., Gomez-Lopez N. Exhausted and senescent T cells at the maternal-fetal interface in preterm and term labor. J. Immunol. Res., 2019, Vol. 2019, 3128010. doi: 10.1155/2019/3128010.

19. Raymond D., Peterson E. A critical review of early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet. Gynecol. Surv., 2011, Vol. 66, no. 8, pp. 497-506.

20. Song M.Y., Park S.H., Nam H.J., Choi D.H., Sung Y.C. Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8(+) T-cell responses by soluble PD-1. J. Immunother., 2011, Vol. 34, no. 3, pp. 297-306.

21. Taglauer E.S., Adams Waldorf K.M., Petroff M.G. The hidden maternal-fetal interface: events involving the lymphoid organs in maternal-fetal tolerance. Int. J. Dev. Biol., 2010, Vol. 54, no. 2-3, pp. 421-430.

22. Taglauer E.S., Trikhacheva A.S., Slusser J.G., Petroff M.G. Expression and function of PD CD1 at the human maternal-fetal interface. Biol. Reprod., 2008, Vol. 79, no. 3, pp. 562-569.

23. Tian M., Zhang Y., Liu Z., Sun G., Mor G., Liao A. The PD-1/PD-L1 inhibitory pathway is altered in pre-eclampsia and regulates T cell responses in pre-eclamptic rats. Sci Rep., 2016, Vol. 6, 27683. doi:10.1038/srep27683

24. Toldi G., Rigу J., Orbán C., Tamássy Z., Bajnok A., Shima T., Saito S., Molvarec A. Prevalence of regulatory T-cell subtypes in preeclampsia. Am. J. Reprod. Immunol., 2015, Vol. 74, no. 2, pp. 110-115.

25. Valencia-Ortega J., Saucedo R., Peña-Cano M.I., Hernández-Valencia M., Cruz-Durán J.G. Immune tolerance at the maternal-placental interface in healthy pregnancy and pre-eclampsia. J. Obstet. Gynaecol. Res., 2020, Vol. 46, no. 7, pp. 1067-1076.

26. Verdon D.J., Mulazzani M., Jenkins M.R. Cellular and molecular mechanisms of CD8+ T cell differentiation, dysfunction and exhaustion. Int. J. Mol. Sci. 2020, Vol. 21, no. 19, 7357. doi: 10.3390/ijms21197357

27. Wang S., Chen C., Sun F., Li M., Du M., Li X., Zhang Y. Involvement of the Tim-3 Pathway in the Pathogenesis of Pre-Eclampsia. Reprod. Sci., 2021, Vol. 28, no. 12, pp. 3331-3340.

28. Wang S., Sun F., Li M., Qian J., Chen C., Wang M., Zang X., Li D., Yu M., Du M. The appropriate frequency and function of decidual Tim-3+CTLA-4+CD8+ T cells are important in maintaining normal pregnancy. Cell Death Dis., 2019, Vol. 10, no. 6, 407. doi:10.1038/s41419-019-1642-x.

29. Wang S., Zhu X., Xu Y., Zhang D., Li Y., Tao Y., Piao H., Li D., Du M. Programmed cell death-1 (PD-1) and T-cell immunoglobulin mucin-3 (Tim-3) regulate CD4+ T cells to induce Type 2 helper T cell (Th2) bias at the maternal-fetal interface. Hum. Reprod., 2016, Vol. 31, no. 4, pp. 700-711.

30. Wang S.-C., Li Y.-H., Piao H.-L., Hong X.-W., Zhang D., Xu Y.-Y. PD-1 and Tim-3 pathways are associated with regulatory CD8+ T-cell function in decidua and maintenance of normal pregnancy. Cell Death Dis., 2015, Vol. 6, no. 5, 1738. doi: 10.1038/cddis.2015.112.

31. Zhang Y.H., Sun H.X. Immune checkpoint molecules in pregnancy: Focus on regulatory T cells. Eur. J. Immunol., 2020, Vol. 50, no. 2, pp.160-169.

32. Zhao Si-J., Muyayalo K.P., Jing Luo J., Huang D., Mor G., Liao A.H. Next generation of immune checkpoint molecules in maternal-fetal immunity. Immunol. Rev., 2022, Vol. 308, no. 1, pp. 40-54.