Аутофагия и LC3-ассоциированный фагоцитоз: сходства и различия

Ранее аутофагия представлялась в качестве механизма, используемого клеткой при дефиците питательных веществ, необходимого для сохранения гомеостаза. Результаты исследований последнего десятилетия показали, что аутофагия является более сложным, неоднозначным механизмом, активация которого зависит от природы стимула, типа иммунных клеток и конечного результата. И каноническая и схожая с ней молекулярно, но имеющая свои отличительные черты неканоническая аутофагия являются ключевыми процессами в защите организма от проникновения внутриклеточных патогенов, поддержание в клетке необходимого уровня питательных веществ и удаление поврежденных органелл и клеток. Каноническая аутофагия, вероятно, развилась как гомеостатический ответ на клеточный стресс и недостаток питательных веществ, а неканоническая – в ответ на подавление воспаления. Неканоническая аутофагия, именуемая в дальнейшем LC3-ассоциированный фагоцитоз (LAP), сочетает в себе молекулярный механизм фагоцитоза с механизмом аутофагии, характеризующейся поглощением экзогенных патогенов, формированием фагосомы (лапосом) и усиленным слиянием с лизосомами, с последующей деградацией содержимого.

Существуют различия в процессах не канонической и схожей с ней по своему механизму действия канонической аутофагии. Наличие PI3K комплексов в обоих процессах, утилизация и деградация не нужных для клетки и организма «груза» внутри самой клетки за счет лизосомальной органеллы (лизосомы), задействование практически одних и тех же белков делают механизмы схожими. Однако различия в запуске процессов, разновидность самих PI3K-комплексов (у аутофагии PI3K III класса 1-го и 2-го типа, а у LAP PI3K III класса 3-го типа), использование активных форм кислорода при LAP, разновидность использования регуляторных белков в процессах (при аутофагии это ULK1, FIP200, ATG13, Ambra1, WIPI2, ATG14; а при LC3-ассоциированном фагоцитозе это Rubicon и NOX2), разное количество слоев в мембранной структуре, в которой происходит лизис (двухмембранная аутофаголизосома и одномембранная лапосома) четко подчеркивают разновидность канонической и не канонической аутофагии. Разность выполняемых задач, а именно разновидность мишеней для утилизации (при аутофагии внутриклеточные патогены, дисфункциональные белки и органеллы, а при LAP внеклеточные патогены, апоптотические тельца, бактерии и др.) делают данные механизмы совершенно разными по своему значению.

В совокупности новые данные указывают на то, что аутофагия как каноническими, так и неканоническими путями превратилась в механизм защиты хозяина, способный противостоять иммунологическому и патогенному стрессу и опосредовать иммунологическую толерантность как к внутриклеточным, так и к внеклеточным угрозам. В представленном обзоре обсуждаются принципиальные молекулярные отличия каждого из механизмов, а также их роли в иммунитете с учетом последних литературных данных.

1. Деев Р.В., Билялов А.И., Жампеисов Т.М. Современные представления о клеточной гибели // Гены и Клетки, 2018. Т. 13, № 1. С. 6-19.

2. Alissafi T., Banos A., Boon L., Sparwasser T., Ghigo A., Wing K., Vassilopoulos D., Boumpas D., Chavakis T., Cadwell K., Verginis P. Tregs restrain dendritic cell autophagy to ameliorate autoimmunity. J. Clin. Invest., 2017, Vol. 127, no. 7, pp. 2789-2804.

3. Bhattacharya A., Parillon X., Zeng S., Han S., Eissa N.T. Deficiency of autophagy in dendritic cells protects against experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Biol. Chem., 2014, Vol. 289, no. 38, pp. 26525-26532.

4. Birmingham C.L., Canadien V., Gouin E., Troy E.B., Yoshimori T., Cossart P., Higgins D.E., Brumell J.H. Listeria monocytogenes evades killing by autophagy during colonization of host cells. Autophagy, 2007, Vol. 3, no. 5, pp. 442-451.

5. Burman C., Ktistakis N.T. Regulation of autophagy by phosphatidylinositol 3-phosphate. FEBS Lett., 2010, Vol. 584, no. 7, pp. 1302-1312.

6. Castillo E.F., Dekonenko A., Arko-Mensah J., Mandell M.A., Dupont N., Jiang S., Delgado-Vargas M., Timmins G.S., Bhattacharya D., Yang H., Hutt J., Lyons C.R., Dobos K.M., Deretic V. Autophagy protects against active tuberculosis by suppressing bacterial burden and inflammation. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2012, Vol. 109, no. 46, pp. 168-176.

7. Chan E.Y., Kir S., Tooze S.A. siRNA screening of the kinome identifies ULK1 as a multidomain modulator of autophagy. J. Biol. Chem., 2007, Vol. 282, no. 35, pp. 25464-25474.

8. Cheung P.F., Yang J., Fang R., Borgers A., Krengel K., Stoffel A., Althoff K., Yip C.W., Siu E.H.L., Ng L.W.C., Lang K.S., Cham L.B., Engel D.R., Soun C., Cima I., Scheffler B., Striefler J.K., Sinn M., Bahra M., Pelzer U., Oettle H., Markus P., Smeets E.M.M., Aarntzen E.H.J.G., Savvatakis K., Liffers S.T., Lueong S.S., Neander C., Bazarna A., Zhang X., Paschen A., Crawford H.C., Chan A.W.H., Cheung S.T., Siveke J.T. Progranulin mediates immune evasion of pancreatic ductal adenocarcinoma through regulation of MHCI expression. Nat. Commun., 2022, Vol. 13, no. 1, 156. doi: 10.1038/s41467-021-27088-9.

9. Chu H., Khosravi A., Kusumawardhani I.P., Kwon A.H., Vasconcelos A.C., Cunha L.D., Mayer A.E., Shen Y., Wu W.L., Kambal A., Targan S.R., Xavier R.J., Ernst P.B., Green D.R., McGovern D.P., Virgin H.W., Mazmanian S.K. Gene-microbiota interactions contribute to the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Science, 2016, Vol. 352, no. 6289, pp. 1116-1120.

10. Cresswell P. A personal retrospective on the mechanisms of antigen processing. Immunogenetics, 2019, Vol. 71, no. 3, pp. 141-160.

11. Crotzer V.L., Blum J.S. Autophagy and its role in MHC-mediated antigen presentation. J. Immunol., 2009, Vol. 182, no. 6, pp. 3335-3341.

12. de Castro C.P., Jones S.A., Cheallaigh C.N., Hearnden C.A., Williams L., Winter J., Lavelle E.C., Mills K.H., Harris J. Autophagy regulates IL-23 secretion and innate T cell responses through effects on IL-1 secretion. J. Immunol., 2012, Vol. 189, no. 8, pp. 4144-4153.

13. Dengjel J., Schoor O., Fischer R., Reich M., Kraus M., Müller M., Kreymborg K., Altenberend F., Brandenburg J., Kalbacher H., Brock R., Driessen C., Rammensee H.G., Stevanovic S. Autophagy promotes MHC class II presentation of peptides from intracellular source proteins. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2005, Vol. 102, no. 22, pp. 7922-7927.

14. Dersh D., Hollý J., Yewdell J.W. A few good peptides: MHC class I-based cancer immunosurveillance and immunoevasion. Nat.Rev. Immunol., 2021, Vol. 21, no. 2, pp. 116-128.

15. Dikic I., Elazar Z. Mechanism and medical implications of mammalian autophagy. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2018, Vol. 19, no. 6, pp. 349-364.

16. Durgan J., Lystad A.H., Sloan K., Carlsson S.R., Wilson M.I., Marcassa E., Ulferts R., Webster J., LopezClavijo A.F., Wakelam M.J., Beale R., Simonsen A., Oxley D., Florey O. Non-canonical autophagy drives alternative ATG8 conjugation to phosphatidylserine. Mol. Cell, 2021, Vol. 81, no. 9, pp. 2031-2040.

17. Filomeni G., de Zio D., Cecconi F. Oxidative stress and autophagy: the clash between damage and metabolic needs. Cell Death Differ., 2015, Vol. 22, no. 3, pp. 377-388.

18. Florey O., Gammoh N., Kim S.E., Jiang X., Overholtzer M. V-ATPase and osmotic imbalances activate endolysosomal LC3 lipidation. Autophagy, 2015, Vol. 11, no. 1, pp. 88-99.

19. Ganley I.G., Lam du H., Wang J., Ding X., Chen S., Jiang X. ULK1.ATG13.FIP200 complex mediates mTOR signaling and is essential for autophagy. J. Biol. Chem., 2009, Vol. 284, no. 18, pp. 12297-12305.

20. Gluschko A., Herb M., Wiegmann K., Krut O., Neiss W.F., Utermöhlen O., Krönke M., Schramm M. The β 2 Integrin Mac-1 Induces Protective LC3-Associated Phagocytosis of Listeria monocytogenes. Cell Host Microbe, 2018, Vol. 23, no. 3, pp. 324-337.

21. Hansen M., Rubinsztein D.C., Walker D.W. Autophagy as a promoter of longevity: insights from model organisms. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2018, Vol. 19, pp. 579-593.

22. Harlé G., Kowalski C., Dubrot J., Brighouse D., Clavel G., Pick R., Bessis N., Niven J., Scheiermann C., Gannagé M., Hugues S. Macroautophagy in lymphatic endothelial cells inhibits T cell-mediated autoimmunity. J. Exp. Med., 2021, Vol. 218, no. 6, e20201776. doi: 10.1084/jem.20201776.

23. Harris J., Hartman M., Roche C., Zeng S.G., O’Shea A., Sharp F.A., Lambe E.M., Creagh E.M., Golenbock D.T., Tschopp J., Kornfeld H., Fitzgerald K.A., Lavelle E.C. Autophagy controls IL-1beta secretion by targeting pro-IL1beta for degradation. J. Biol. Chem., 2011, Vol. 286, no. 11, pp. 9587-9597.

24. Hayashi K., Taura M., Iwasaki A. The interaction between IKKα and LC3 promotes type I interferon production through the TLR9-containing LAPosome. Sci. Signal., 2018, Vol. 11, no. 528, eaan4144. doi: 10.1126/ scisignal.aan4144.

25. Herb M., Gluschko A., Schramm M. LC3-associated phagocytosis – The highway to hell for phagocytosed microbes. Semin. Cell Dev. Biol., 2020, Vol. 101, pp. 68-76.

26. Heyworth P.G., Cross A.R., Curnutte J.T. Chronic granulomatous disease. Curr. Opin. Immunol., 2003, Vol. 15, no. 5, pp. 578-584.

27. Holmström K.M., Finkel T. Cellular mechanisms and physiological consequences of redox-dependent signalling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2014, Vol. 15, no. 6, pp. 411-421.

28. Huang L., Guo Z., Wang F., Fu L. KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer. Signal Transduct. Target. Ther., 2021, Vol. 6, no. 1, pp. 1-20.

29. Itakura E., Kishi C., Inoue K., Mizushima N. Beclin 1 forms two distinct phosphatidylinositol 3-kinase complexes with mammalian Atg14 and UVRAG. Mol. Biol. Cell, 2008, Vol. 19, no. 12, pp. 5360-5372.

30. Johansen T., Lamark T. Selective Autophagy: ATG8 Family Proteins, LIR Motifs and Cargo Receptors. J. Mol. Biol., 2020, Vol. 432, no. 1, pp. 80-103.

31. Kahn B.B., Alquier T., Carling D., Hardie D.G. AMP-activated protein kinase: ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism. Cell Metab., 2005, Vol. 1, no. 1, pp. 15-25.

32. Keller C.W., Kotur M.B., Mundt S., Dokalis N., Ligeon L.A., Shah A.M., Prinz M., Becher B., Münz C., Lünemann J.D. CYBB/NOX2 in conventional DCs controls T cell encephalitogenicity during neuroinflammation. Autophagy, 2021, Vol. 17, no. 5, pp. 1244-1258.

33. Keller C.W., Sina C., Kotur M.B., Ramelli G., Mundt S., Quast I., Ligeon L.A., Weber P., Becher B., Münz C., Lünemann J.D. ATG-dependent phagocytosis in dendritic cells drives myelin-specific CD4+ T cell pathogenicity during CNS inflammation. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2017, Vol. 114, no. 52, pp. 11228-11237.

34. Kim Y.M., Jung C.H., Seo M., Kim E.K., Park J.M., Bae S.S., Kim D.H. mTORC1 phosphorylates UVRAG to negatively regulate autophagosome and endosome maturation. Mol. Cell, 2015, Vol. 57, no. 2, pp. 207-218.

35. Kobayashi S.D., Voyich J.M., Braughton K.R., Whitney A.R., Nauseef W.M., Malech H.L., deLeo F.R. Gene expression profiling provides insight into the pathophysiology of chronic granulomatous disease. J. Immunol., 2004, Vol. 172, no. 1, pp. 636-643.

36. Lam G.Y., Cemma M., Muise A.M., Higgins D.E., Brumell J.H. Host and bacterial factors that regulate LC3 recruitment to Listeria monocytogenes during the early stages of macrophage infection. Autophagy, 2013, Vol. 9, no. 7, pp. 985-995.

37. Lamprinaki D., Zhekova A., Wittmann A., James S., Dicks J., Iwakura Y., Saijo S., Wang X., Chow C.W., Roberts I., Korcsmaros T., Mayer U., Wileman T., Kawasaki N. LC3-associated phagocytosis is required for dendritic cell inflammatory cytokine response to gut commensal yeast saccharomyces cerevisiae. Immunology, 2022, Vol. 8, 1397. doi: 10.3389/fimmu.2017.01397.

38. Lazarou M., Sliter D.A., Kane L.A., Sarraf S.A., Wang C., Burman J.L., Sideris D.P., Fogel A.I., Youle R.J. The ubiquitin kinase PINK1 recruits autophagy receptors to induce mitophagy. Nature, 2015, Vol. 524, no. 7565, pp. 309-314.

39. Lee J.P.W., Foote A., Fan H., Castro C.P., Lang T., Jones S.A., Gavrilescu N., Mills K.H.G., Leech M., Morand E.F., Harris J. Loss of autophagy enhances MIF/macrophage migration inhibitory factor release by macrophages. Autophagy, 2016, Vol. 12, no. 6, pp. 907-916.

40. Leung C.S., Haigh T.A., Mackay L.K., Rickinson A.B., Taylor G.S. Nuclear location of an endogenously expressed antigen, EBNA1, restricts access to macroautophagy and the range of CD4 epitope display. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2010, Vol. 107, no. 5, pp. 2165-2170.

41. Liang C., Feng P., Ku B., Dotan I., Canaani D., Oh B.H., Jung J.U. Autophagic and tumour suppressor activity of a novel Beclin1-binding protein UVRAG. Nat. Cell Biol., 2006, Vol. 8, no. 7, pp. 688-699.

42. Ligeon L.A., Pena-Francesch M., Vanoaica L.D., Núñez N.G., Talwar D., Dick T.P., Münz C. Oxidation inhibits autophagy protein deconjugation from phagosomes to sustain MHC class II restricted antigen presentation. Nat. Commun., 2021, Vol. 12, no. 1, 1508. doi: 10.1038/s41467-021-21829-6.

43. Ma J., Becker C., Lowell C.A., Underhill D.M. Dectin-1-triggered recruitment of light chain 3 protein to phagosomes facilitates major histocompatibility complex class II presentation of fungal-derived antigens. J. Biol. Chem., 2012, Vol. 287, no. 41, pp. 34149-34156.

44. Martinez J., Almendinger J., Oberst A., Ness R., Dillon C.P., Fitzgerald P., Hengartner M.O., Green D.R. Microtubule-associated protein 1 light chain 3 alpha (LC3)-associated phagocytosis is required for the efficient clearance of dead cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2011, Vol. 108, no. 42, pp. 17396-17401.

45. Martinez J., Cunha L.D., Park S., Yang M., Lu Q., Orchard R., Li Q.Z., Yan M., Janke L., Guy. C., Linkermann A., Virgin H.W., Green D.R. Noncanonical autophagy inhibits the autoinflammatory, lupus-like response to dying cells. Nature, 2016, Vol. 533, no. 7601, pp. 115-119.

46. Martinez J., Malireddi R.K., Lu Q., Cunha L.D., Pelletier S., Gingras S., Orchard R., Guan J.L., Tan H., Peng J., Kanneganti T.D., Virgin H.W., Green D.R. Molecular characterization of LC3-associated phagocytosis reveals distinct roles for Rubicon, NOX2 and autophagy proteins. Nat. Cell Biol., 2015, Vol. 17, no. 7, pp. 893-906.

47. Martire B., Rondelli R., Soresina A., Pignata C., Broccoletti T., Finocchi A., Rossi P., Gattorno M., Rabusin M., Azzari C., Dellepiane R.M., Pietrogrande M.C., Trizzino A., di Bartolomeo P., Martino S., Carpino L., Cossu F., Locatelli F., Maccario R., Pierani P., Putti M.C., Stabile A., Notarangelo L.D., Ugazio A.G., Plebani A., de Mattia D. Clinical features, long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with Chronic Granulomatous Disease: an Italian multicenter study. Clin. Immunol., 2008, Vol. 126, no. 2, pp. 155-164.

48. Masud S., Prajsnar T.K., Torraca V., Lamers G.E.M., Benning M., Vaart M.V.D., Meijer A.H. Macrophages target Salmonella by Lc3-associated phagocytosis in a systemic infection model. Autophagy, 2019, Vol. 15, no. 5, pp. 796-812.

49. Mitchell G., Cheng M.I., Chen C., Nguyen B.N., Whiteley A.T., Kianian S., Cox J.S., Green D.R., McDonald K.L., Portnoy D.A. Listeria monocytogenes triggers noncanonical autophagy upon phagocytosis, but avoids subsequent growth-restricting xenophagy. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2018, Vol. 115, no. 2, pp. 210-217.

50. Mizushima N. Autophagy: process and function. Genes Dev., 2007, Vol. 21, no. 22, pp. 2861-2873.

51. Mostowy S., Cossart P. Bacterial autophagy: restriction or promotion of bacterial replication? Trends Cell Biol., 2012, Vol. 22, no. 6, pp. 283-291.

52. Münz C. Canonical and non-canonical functions of the autophagy machinery in MHC restricted antigen presentation. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 868888. doi: 10.3389/fimmu.2022.868888.

53. Niven J., Madelon N., Page N., Caruso A., Harlé G., Lemeille S., Seemayer C.A., Hugues S., Gannagé M. Macroautophagy in dendritic cells controls the homeostasis and stability of regulatory T cells. Cell Rep., 2019, Vol. 28, no. 1, pp. 21-29.

54. Noda T., Fujita N., Yoshimori T. The Ubi brothers reunited. Autophagy, 2008, Vol. 4, no. 4, pp. 540-541.

55. Paludan C., Schmid D., Landthaler M., Vockerodt M., Kube D., Tuschl T., Münz C. Endogenous MHC class II processing of a viral nuclear antigen after autophagy. Science, 2005, Vol. 307, no. 5709, pp. 593-596.

56. Paul S., Kashyap A.K., Jia W., He Y.W., Schaefer B.C. Selective autophagy of the adaptor protein Bcl10 modulates T cell receptor activation of NF-κB. Immunity, 2012, Vol. 36, no. 6, pp. 947-958.

57. Pérez L., McLetchie S., Gardiner G.J., Deffit S.N., Zhou D., Blum J.S. LAMP-2C Inhibits MHC Class II Presentation of Cytoplasmic Antigens by Disrupting Chaperone-Mediated Autophagy. J. Immunol., 2016, Vol. 196, no. 6, pp. 2457-2465.

58. Quinn M.T., Gauss K.A. Structure and regulation of the neutrophil respiratory burst oxidase: comparison with nonphagocyte oxidases. J. Leukoc. Biol., 2004, Vol. 76, no. 4, pp. 760-781.

59. Riedel A., Nimmerjahn F., Burdach S., Behrends U., Bornkamm G.W., Mautner J. Endogenous presentation of a nuclear antigen on MHC class II by autophagy in the absence of CRM1-mediated nuclear export. Eur. J.Immunol., 2008, Vol. 38, no. 8, pp. 2090-2095.

60. Rodriguez-Manzanet R., Sanjuan M.A., Wu H.Y., Quintana F.J., Xiao S., Anderson A.C., Weiner H.L., Green D.R., Kuchroo V.K. T and B cell hyperactivity and autoimmunity associated with niche-specific defects in apoptotic body clearance in TIM-4-deficient mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2010, Vol. 107, no. 19, pp. 8706-8711.

61. Romao S., Gasser N., Becker A.C., Guhl B., Bajagic M., Vanoaica D., Ziegler U., Roesler J., Dengjel J., Reichenbach J., Münz C. Autophagy proteins stabilize pathogen-containing phagosomes for prolonged MHC II antigen processing. J. Cell Biol., 2013, Vol. 203, no. 5, pp. 757-766.

62. Sabatini D.M. mTOR and cancer: insights into a complex relationship. Nat. Rev. Cancer, 2006, Vol. 6, no. 9, pp. 729-734.

63. Sanjuan M.A., Dillon C.P., Tait S.W., Moshiach S., Dorsey F., Connell S., Komatsu M., Tanaka K., Cleveland J.L., Withoff S., Green D.R. Toll-like receptor signalling in macrophages links the autophagy pathway to phagocytosis. Nature, 2007, Vol. 450, no. 7173, pp. 1253-1257.

64. Sanjuan M.A., Green D.R. Eating for good health: linking autophagy and phagocytosis in host defense. Autophagy, 2008, Vol. 4, no. 5, pp. 607-611.

65. Sanjuan M.A., Milastra S., Green D.R. Toll-like receptor signaling in the lysosomal pathways. Immunol. Rev., 2009, Vol. 227, no. 1, pp. 203-220.

66. Satyavarapu E.M., Nath S., Mandal C. Desialylation of Atg5 by sialidase (Neu2) enhances autophagosome formation to induce anchorage-dependent cell death in ovarian cancer cells. Cell Death Discov., 2021, Vol. 7, no. 1, 26. doi: 10.1038/s41420-020-00391-y.

67. Shintani T., Klionsky D.J. Autophagy in health and disease: a double-edged sword. Science, 2004, Vol. 306, no. 5698, pp. 990-995.

68. Song Z., An L., Ye Y., Wu J., Zou Y., He L., Zhu H. Essential role for UVRAG in autophagy and maintenance of cardiac function. Cardiovasc. Res., 2014, Vol. 101, no. 1, pp. 48-56.

69. Sun Q., Zhang J., Fan W., Wong K.N., Ding X., Chen S., Zhong Q. The RUN domain of rubicon is important for hVps34 binding, lipid kinase inhibition, and autophagy suppression. J. Biol. Chem., 2011, Vol. 286, no. 1, pp. 185-191.

70. Suri A., Walters J.J., Rohrs H.W., Gross M.L., Unanue E.R. First signature of islet beta-cell-derived naturally processed peptides selected by diabetogenic class II MHC molecules. J. Immunol., 2008, Vol. 180, no. 6, pp. 3849- 3856.

71. Tattoli I., Sorbara M.T., Yang C., Tooze S.A., Philpott D.J., Girardin S.E. Listeria phospholipases subvert host autophagic defenses by stalling pre-autophagosomal structures. EMBO J., 2013, Vol. 32, no. 23, pp. 3066-3078.

72. Wild P., McEwan D.G., Dikic I. The LC3 interactome at a glance. J. Cell Sci, 2014, Vol. 127, Pt 1, pp. 3-9.

73. Wong S.W., Sil P., Martinez J. Rubicon: LC3-associated phagocytosis and beyond. FEBS J., 2018, Vol. 285, no. 8, pp. 1379-1388.

74. Wu D.J., Adamopoulos I.E. Autophagy and autoimmunity. Clin. Immunol., 2017, Vol. 176, pp. 55-62.

75. Yamamoto K., Venida A., Yano J., Biancur D.E., Kakiuchi M., Gupta S., Sohn A.S.W., Mukhopadhyay S., Lin E.Y., Parker S.J., Banh R.S., Paulo J.A., Wen K.W., Debnath J., Kim G.E., Mancias J.D., Fearon D.T., Perera R.M., Kimmelman A.C. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I. Nature, 2020, Vol. 581, no. 7806, pp. 100-105.

76. Yang C.S., Lee J.S., Rodgers M., Min C.K., Lee J.Y., Kim H.J., Lee K.H., Kim C.J., Oh B., Zandi E., Yue Z., Kramnik I., Liang C., Jung J.U. Autophagy protein Rubicon mediates phagocytic NADPH oxidase activation in response to microbial infection or TLR stimulation. Cell Host Microbe, 2012, Vol. 11, no. 3, pp. 264-276.

77. Yoshikawa Y., Ogawa M., Hain T., Yoshida M., Fukumatsu M., Kim M., Mimuro H., Nakagawa I., Yanagawa T., Ishii T., Kakizuka A., Sztul E., Chakraborty T., Sasakawa C. Listeria monocytogenes ActA-mediated escape from autophagic recognition. Nat. Cell Biol., 2009, Vol. 11, no. 10, pp. 1233-1240.

78. Yu L., Strandberg L., Lenardo M.J. The selectivity of autophagy and its role in cell death and survival. Autophagy, 2008, Vol. 4, no. 5, pp. 567-573.

79. Zhao Z., Fux B., Goodwin M., Dunay I.R., Strong D., Miller B.C., Cadwell K., Delgado M.A., Ponpuak M., Green K.G., Schmidt R.E., Mizushima N., Deretic V., Sibley L.D., Virgin H.W. Autophagosome-independent essential function for the autophagy protein Atg5 in cellular immunity to intracellular pathogens. Cell Host Microbe, 2008, Vol. 4, no. 5, pp. 458-469.

80. Zhong Y., Wang Q.J., Li X., Yan Y., Backer J.M., Chait B.T., Heintz N., Yue Z. Distinct regulation of autophagic activity by Atg14L and Rubicon associated with Beclin 1-phosphatidylinositol-3-kinase complex. Nat. Cell Biol., 2009, Vol. 11, no. 4, pp. 468-476.

81. Zhong Z., Umemura A., Sanchez-Lopez E., Liang S., Shalapour S., Wong J., He F., Boassa D., Perkins G., Ali S.R., McGeough M.D., Ellisman M.H., Seki E., Gustafsson A.B., Hoffman H.M., Diaz-Meco M.T., Moscat J., Karin M. NF-κB Restricts Inflammasome Activation via Elimination of Damaged Mitochondria. Cell, 2016, Vol. 164, no. 5, pp. 896-910.