Противоопухолевые и иммуномодулирующие эффекты оксигенотерапии

Известно, что ишемия и гипоксия в опухолевом микроокружении способствует опухолевой прогрессии. Дефицит кислорода сдвигает метаболизм раковых клеток от окислительного фосфорилирования к аэробному (эффект Варбурга) и анаэробному гликолизу. Этот измененный углеводный обмен характеризуется низкой энергетической эффективностью и чрезмерным использованием глюкозы. В условиях гипоксии в злокачественных клетках ослабевает антиоксидантная защита и, соответственно, повышается их чувствительность к прямому токсическому действию активных форм кислорода (АФК). На практике насыщение опухолей кислородом обычно достигается применением водорастворимого озона или гипербарической оксигенацией. АФК и свободные радикалы вызывают повышенную текучесть мембран (липопероксидация фосфолипидов), повреждают энергетическую функцию митохондрий и вызывают окислительное повреждение ДНК и РНК. Показано, что АФК, генерируемые в результате оксидативного взрыва, способны усиливать противоопухолевый эффект химиолучевой терапии. Показано, что АФК, продуцируемые иммунными клетками, способны прямо ингибировать опухолевый рост. Кроме того, АФК обеспечивают дополнительную иммуностимуляцию посредством индукции мутагенеза в опухоли и появления иммуногенных неоантигенов. АФК способны также усиливать противоопухолевую иммунную защиту за счет стимуляции продукции иммунными клетками интерферона-γ, фактора некроза опухоли-α, IL-2 и IL-6. С другой стороны, АФК могут оказывать негативное влияние на противоопухолевый иммунитет. В частности, они могут: 1) способствовать накоплению регуляторных Т-клеток (Treg) и миелоидных супрессорных клеток в опухолевом микроокружении, 2) поддерживать функциональную активность альтернативно активированных (M2) макрофагов и (N2) нейтрофилов и 3) нарушать презентацию иммуногенных антигенов дендритными клетками. Так, было показано, что относительно низкие концентрации АФК способны поддерживать активацию, пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, тогда как высокие концентрации АФК обладают обратным эффектом. Есть основания полагать, что максимально возможный клинический эффект оксигенотерапии может быть достигнут в случае ее одновременного или последовательного комбинирования с иммунотерапевтическими вмешательствами.

Таким образом, на основании представленных данных делается заключение, что:

–         активные формы кислорода, индуцированные окислительным стрессом, могут повреждать опухолевые клетки, не оказывая при этом существенного влияния на нормальные клетки;

–         кислородная терапия способна усиливать противоопухолевые эффекты химиолучевой терапии;

–         кислородную терапию целесообразно сочетать с иммунотерапией для достижения максимального противоопухолевого эффекта с минимальными побочными эффектами.

1. Abdelhakim H., Shune L., Bhatti S., Cantilena A.R., Baran A., Lin T.L., Ganguly S., Singh A.K., Abhyankar S., Divine C., Lipe B., McGuirk J., Allin D., Aljitawi OS. Results of the first clinical study in нumans that combines hyperbaric oxygen pretreatment with autologous peripheral blood stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant., 2019, Vol. 25, no. 9, pp. 1713-1719.

2. Ahmed Amar S.A., Eryilmaz R., Demir H., Aykan S., Demir C. Determination of oxidative stress levels and some antioxidant enzyme activities in prostate cancer. Aging Male, 2019, Vol. 22, no. 3, pp. 198-206.

3. Abimannan T., Peroumal D., Parida J.R., Barik P.K., Padhan P., Devadas S. Oxidative stress modulates the cytokine response of differentiated Th17 and Th1 cells. Free Radic. Biol. Med., 2016, Vol. 99, pp. 352-363.

4. Ba M.C., Long H., Wang S., Wu Y.B., Zhang B.H., Yan Z.F., Yu F.H., Cui S.Z. Hyperthermia enhances radiosensitivity of colorectal cancer cells through ROS inducing autophagic cell death. J. Cell. Biochem., 2018, Vol. 119, no. 4, pp. 3763-3774.

5. Bocci V.A. Scientific and medical aspects of ozone therapy. State of the art. Arch. Med. Res., 2006, Vol. 37, no. 4, pp. 425-435.

6. Brizel D.M., Lin S., Johnson J.L., Brooks J., Dewhirst M.W., Piantadosi C.A. The mechanisms by which hyperbaric oxygen and carbogen improve tumour oxygenation. Br. J. Cancer, 1995, Vol. 72, no. 5, pp. 1120-1124.

7. Bromberg P.A. Mechanisms of the acute effects of inhaled ozone in humans. Biochim. Biophys. Acta, 2016, Vol. 1860, no. 12, pp. 2771-2781.

8. Chamoto K., Chowdhury P.S., Kumar A., Sonomura K., Matsuda F., Fagarasan S., Honjo T. Mitochondrial activation chemicals synergize with surface receptor PD-1 blockade for T cell-dependent antitumor activity. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2017, Vol. 114, no. 5, pp. E761-E770.

9. Cheng Y., Weng S., Yu L., Zhu N., Yang M., Yuan Y. The role of hyperthermia in the multidisciplinary treatment of malignant tumors. Integr. Cancer Ther., 2019, Vol. 18, 1534735419876345. doi: 10.1177/1534735419876345.

10. Clavo B., Rodríguez-Esparragón F., Rodríguez-Abreu D., Martínez-Sánchez G., Llontop P., Aguiar- Bujanda D., Fernández-Pérez L., Santana-Rodríguez N. Modulation of oxidative stress by ozone therapy in the prevention and treatment of chemotherapy-induced toxicity: review and prospects. Antioxidants (Basel), 2019, Vol. 8, no. 12, 588. doi: 10.3390/antiox8120588.

11. Clavo B., Santana-Rodríguez N., Llontop P., Gutiérrez D., Suárez G., López L., Rovira G., Martínez- Sánchez G., González E., Jorge I.J., Perera C., Blanco J., Rodríguez-Esparragón F. Ozone therapy as adjuvant for cancer treatment: is further research warranted? Evid. Based Complement Alternat. Med., 2018, Vol. 2018, 7931849. doi: 10.1155/2018/7931849.

12. Clavo B., Pérez J.L., López L., Suárez G., Lloret M., Rodríguez V., Macías D., Santana M., Hernández M.A., Martín-Oliva R., Robaina F. Ozone therapy for tumor oxygenation: a pilot study. Evid Based Complement Alternat Med., 2004, Vol. 1, no. 1, pp. 93-98.

13. Daniel S.K., Sullivan K.M., Labadie K.P., Pillarisetty V.G. Hypoxia as a barrier to immunotherapy in pancreatic adenocarcinoma. Clin. Transl. Med., 2019, Vol. 8, no. 1, 10. doi: 10.1186/s40169-019-0226-9.

14. Frossi B., de Carli M., Piemonte M., Pucillo C. Oxidative microenvironment exerts an opposite regulatory effect on cytokine production by Th1 and Th2 cells. Mol. Immunol., 2008, Vol. 45, no. 1, pp. 58-64. doi: 10.1016/j.molimm.2007.05.008.

15. Galiè M., Covi V., Tabaracci G., Malatesta M.The Role of Nrf2 in the antioxidant cellular response to medical ozone exposure. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 16, 4009. doi: 10.3390/ijms20164009.

16. Gill A.L., Bell C.N. Hyperbaric oxygen: its uses, mechanisms of action and outcomes. QJM, 2004, Vol. 97, no. 7, pp. 385-395.

17. Gore A., Muralidhar M., Espey M.G., Degenhardt K., Mantell L.L. Hyperoxia sensing: from molecular mechanisms to significance in disease. J. Immunotoxicol., 2010, Vol. 7, no. 4, pp. 239-254.

18. Gray L.H., Conger A.D., Ebert M., Hornsey S., Scott O.C. The concentration of oxygen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy. Br. J. Radiol. Dec., 1953, Vol. 26, no. 312, pp. 638-648.

19. Hegde A., Jayaprakash P., Couillault C.A., Piha-Paul S., Karp D., Rodon J., Pant S., Fu S., Dumbrava E.E., Yap T.A., Subbiah V., Bhosale P., Coarfa C., Higgins J.P., Williams E.T., Wilson T.F., Lim J., Meric-Bernstam F., Sumner E., Zain H., Nguyen D., Nguyen L.M., Rajapakshe K., Curran M.A., Hong D.S. A phase I dose-Escalation study to evaluate the safety and tolerability of evofosfamide in combination with ipilimumab in advanced solid malignancies. Clin. Cancer Res., 2021, Vol. 27, no. 11, pp. 3050-3060.

20. Horsman M.R., Vaupel P.Pathophysiological basis for the formation of the tumor microenvironment. Front. Oncol., 2016, Vol. 6, 66. doi: 10.3389/fonc.2016.00066.

21. Hou C.H., Lin F.L., Hou S.M., Liu J.F. Hyperthermia induces apoptosis through endoplasmic reticulum and reactive oxygen species in human osteosarcoma cells. Int. J. Mol. Sci., 2014, Vol. 15, no. 10, pp. 17380-17395.

22. Inal M., Dokumacioglu A., Özcelik E., Ucar O. The effects of ozone therapy and coenzyme Q10 combination on oxidative stress markers in healthy subjects. Ir. J. Med. Sci., 2011, Vol. 180, no. 3, pp. 703-707.

23. Iyikesici M.S. Survival outcomes of metabolically supported chemotherapy combined with ketogenic diet, hyperthermia, and hyperbaric oxygen therapy in advanced gastric cancer. Niger J. Clin. Pract., 2020, Vol. 23, no. 5, pp. 734-740.

24. Kalafati L., Kourtzelis I., Schulte-Schrepping J., Li X., Hatzioannou A., Grinenko T., Hagag E., Sinha A., Has C., Dietz S., de Jesus Domingues A.M., Nati M., Sormendi S., Neuwirth A., Chatzigeorgiou A., Ziogas A., Lesche M., Dahl A., Henry I., Subramanian P., Wielockx B., Murray P., Mirtschink P., Chung K.J., Schultze J.L., Netea M.G., Hajishengallis G., Verginis P., Mitroulis I., Chavakis T. Innate immune training of granulopoiesis promotes anti-tumor activity. Cell, 2020, Vol. 183, no. 3, pp. 771-785.e12.

25. Korenaga D., Takesue F., Kido K., Yasuda M., Inutsuka S., Honda M., Nagahama S. Impaired antioxidant defense system of colonic tissue and cancer development in dextran sulfate sodium-induced colitis in mice. J. Surg. Res., 2002, Vol. 102, no. 2, pp. 144-149.

26. Kotsafti A., Scarpa M., Castagliuolo I., Scarpa M. Reactive oxygen species and antitumor immunity-from surveillance to evasion. Cancers (Basel), 2020, Vol. 12, no. 7, 1748. doi: 10.3390/cancers12071748.

27. Kuroda K., Azuma K., Mori T., Kawamoto K., Murahata Y., Tsuka T., Osaki T., Ito N., Imagawa T., Itoh F., Okamoto Y. The safety and anti-tumor effects of ozonated water in vivo. Int. J. Mol. Sci., 2015, Vol. 16, no. 10, pp. 25108-25120.

28. Luongo M., Brigida A.L., Mascolo L., Gaudino G. Possible therapeutic effects of ozone мixture on hypoxia in tumor development. Anticancer Res., 2017, Vol. 37, no. 2, pp. 425-435.

29. Madej P., Plewka A., Madej J.A., Nowak M., Plewka D., Franik G., Golka D. Ozonotherapy in an induced septic shock. I. Effect of ozonotherapy on rat organs in evaluation of free radical reactions and selected enzymatic systems. Inflammation, 2007, Vol. 30, no. 1-2, pp. 52-58.

30. Moen I., Stuhr L.E. Hyperbaric oxygen therapy and cancer – a review. Target. Oncol., 2012, Vol. 7, no. 4, pp. 233-242.

31. Ohguri T., Kunugita N., Yahara K., Imada H., Uemura H., Shinya N., Youjirou G., Takashi C., Okazaki R., Ootsuyama A., Korogi Y. Efficacy of hyperbaric oxygen therapy combined with mild hyperthermia for improving the anti-tumour effects of carboplatin. Int. J. Hyperthermia, 2015, Vol. 31, no. 6, pp. 643-648.

32. Orakdogen M., Uslu S., Emon S.T., Somay H., Meric Z.C., Hakan T. The effect of ozone therapy on experimental vasospasm in the rat femoral artery. Turk. Neurosurg., 2016, Vol. 26, no. 6, pp. 860-865.

33. Otto A.M. Warburg effect(s)-a biographical sketch of Otto Warburg and his impacts on tumor metabolism. Cancer Metab., 2016, Vol. 4, 5. doi: 10.1186/s40170-016-0145-9.

34. Pan C., Liu H., Robins E., Song W., Liu D., Li Z., Zheng L. Next-generation immuno-oncology agents: current momentum shifts in cancer immunotherapy. J. Hematol. Oncol., 2020, Vol. 13, no. 1, 29. doi: 10.1186/s13045-020-00862-w.

35. Payen V.L., Brisson L., Dewhirst M.W., Sonveaux P. Common responses of tumors and wounds to hypoxia. Cancer J., 2015, Vol. 21, no. 2, pp. 75-87.

36. Pham-Huy L.A., He H., Pham-Huy C. Free radicals, antioxidants in disease and health. Int. J. Biomed. Sci., 2008, Vol. 4, no. 2, pp. 89-96.

37. Scharping N.E., Menk A.V., Whetstone R.D., Zeng X., Delgoffe G.M. Efficacy of PD-1 blockade is potentiated by metformin-induced reduction of tumor hypoxia. Cancer Immunol. Res., 2017, Vol. 5, no. 1, pp. 9-16.

38. Scheffel M.J., Scurti G., Simms P., Garrett-Mayer E., Mehrotra S., Nishimura M.I., Voelkel-Johnson C. Efficacy of adoptive T-cell therapy is improved by treatment with the antioxidant N-acetyl cysteine, which limits activation-induced T-cell death. Cancer Res., 2016, Vol. 76, no. 20, pp. 6006-6016.

39. Shen Z.Y., Shen W.Y., Chen M.H., Shen J., Zeng Y. Reactive oxygen species and antioxidants in apoptosis of esophageal cancer cells induced by As2O3. Int. J. Mol. Med., 2003, Vol. 11, no. 4, pp. 479-484.

40. Seledtsov V.I., von Delwig A. Clinically feasible and prospective immunotherapeutic interventions in multidirectional comprehensive treatment of cancer. Expert Opin. Biol. Ther., 2020, Vol. 21, no. 3, pp. 323-342.

41. Seledtsov V.I., Seledtsova G.V. A balance between tissue-destructive and tissue-protective immunities: a role of toll-like receptors in regulation of adaptive immunity. Immunobiology, 2012, Vol. 217, no. 4, pp. 430-435.

42. Skitzki J.J., Repasky E.A. Evans SS. Hyperthermia as an immunotherapy strategy for cancer. Curr. Opin. Investig. Drugs, 2009, Vol. 10, no. 6, pp. 550-558

43. Skrzycki M., Czeczot H., Chrzanowska A., Otto-Ślusarczyk D. The level of superoxide dismutase expression in primary and metastatic colorectal cancer cells in hypoxia and tissue normoxia. Pol. Merkur. Lekarski, 2015, Vol. 39, no. 233, pp. 281-286. (In Polish)

44. Sosa V., Moliné T., Somoza R., Paciucci R., Kondoh H., LLeonart M.E. Oxidative stress and cancer: an overview. Ageing Res. Rev., 2013, Vol. 12, no. 1, pp. 376-390.

45. Smith N.L., Wilson A.L., Gandhi J., Vatsia S., Khan S.A. Ozone therapy: an overview of pharmacodynamics, current research, and clinical utility. Med. Gas Res., 2017, Vol. 7, no. 3, pp. 212-219.

46. Tchouagué M., Grondin M., Glory A., Averill-Bates D. Heat shock induces the cellular antioxidant defenses peroxiredoxin, glutathione and glucose 6-phosphate dehydrogenase through Nrf2. Chem. Biol. Interact., 2019, Vol. 310, 108717. doi: 10.1016/j.cbi.2019.06.030.

47. Teppo H.R., Soini Y., Karihtala P. Reactive oxygen species-mediated mechanisms of action of targeted cancer therapy. Oxid. Med. Cell. Longev., 2017, Vol. 2017, 1485283. doi: 10.1155/2017/1485283.

48. Terasaki A., Kurokawa H., Ito H., Komatsu Y., Matano D., Terasaki M., Bando H., Hara H., Matsui H. Elevated production of mitochondrial reactive oxygen species via hyperthermia enhanced cytotoxic effect of doxorubicin in human breast cancer cell lines MDA-MB-453 and MCF-7. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 24, E9522. doi: 10.3390/ijms21249522.

49. Vaupel P., Mayer A., Höckel M. Tumor hypoxia and malignant progression. Methods Enzymol., 2004, Vol. 381, pp. 335-354.

50. Weinberg S.E., Sena L.A., Chandel N.S. Mitochondria in the regulation of innate and adaptive immunity. Immunity, 2015, Vol. 42, no. 3, pp. 406-417.

51. Wu D., Yotnda P. Production and detection of reactive oxygen species (ROS) in cancers. J. Vis. Exp., 2011, no. 57, 3357. doi: 10.3791/3357.

52. Yan J., Kloecker G., Fleming C., Bousamra M. 2nd, Hansen R., Hu X., Ding C., Cai Y., Xiang D., Donninger H., Eaton J.W., Clark G.J. Human polymorphonuclear neutrophils specifically recognize and kill cancerous cells. Oncoimmunology, 2014, Vol. 3, no. 7, e950163. doi: 10.4161/15384101.2014.950163.

53. Yigitbasi O.G., Guney E., Haghighi N., Dogan P., Saraymen R., Balkanli S.Oxidant and antioxidant status in larynx squamous cell carcinomas. J. Exp. Clin. Cancer Res., 2000, Vol. 19, no. 4, pp. 447-451.

54. Zhang L., Ke J., Min S., Wu N., Liu F., Qu Z., Li W., Wang H., Qian Z., Wang X. Hyperbaric oxygen therapy represses the Warburg effect and epithelial-mesenchymal transition in hypoxic NSCLC cells via the HIF-1α/PFKP axis. Front. Oncol., 2021, Vol. 11, 691762. doi: 10.3389/fonc.2021.691762.

55. Zuo L., Prather E.R., Stetskiv M., Garrison D.E., Meade J.R., Peace T.I., Zhou T.Inflammaging and oxidative stress in human diseases: from molecular mechanisms to novel treatments. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 18, 4472. doi: 10.3390/ijms20184472.