Профиль антифосфолипидных антител и состояние системы комплемента у больных COVID-19 разной степени тяжести

СOVID-19 – тяжелый острый респираторный синдром, вызванный SARS-CoV-2, может предрасполагать к тромботическим событиям, особенно при сочетании с антифосфолипидными антителами (аФЛ). Однако имеются ограниченные данные о распространенности и антигенной специфичности аФЛ при COVID-19. Предполагается, что активация комплемента играет важную роль в патогенезе COVID-19-ассоциированной коагулопатии. В условиях пандемии SARS-CoV-2 необходимо выявить значимые биомаркеры для прогнозирования тяжелого течения COVID-19 и риска тромботических осложнений. Цель – оценить профиль аФЛ, количественное содержание компонентов и активность комплемента у больных с COVID-19 разной степени тяжести в динамике. С помощью ИФА в сыворотке крови определяли антитела (M, G) к кардиолипину (КЛ), фосфатидилсерину (ФС), β2-гликопротеину-I (β2-ГП-I), протромбину (ПТ), аннексину V (Ан V), компоненту комплемента C1q, содержание компонентов комплемента C3 и C4, общую активность комплемента. В исследование включили 141 больного COVID-19, группу 1 составили 39 пациентов с легкой формой, группу 2 – 65 пациентов со среднетяжелой формой, группу 3 – 37 пациентов с тяжелой формой COVID-19. Образцы крови были получены на 3-7-й день заболевания (1-я точка) и через 14-28 дней (2-я точка). аФЛ были обнаружены суммарно у 29,1% больных COVID-19, частота выявления аФЛ в группах не различалась (35,9%, 23,1% и 32,4%; p > 0,05). У 8,5% больных аФЛ обнаруживались только в 1-й точке, у 14,2% – только во 2-й точке, у 6,4% – в двух точках измерения. Более часто выявлялись антитела к ПТ (15,6%) и Ан V (11,3%). Частота выявления антител к ПТ была значимо выше, чем антител к КЛ и ФС (7,1%), β2-ГП-I (7,8%). Pаспространенность аФЛ в группах 1 и 3 не различалась. В 1-ой точке в группе 3 повышение уровня C4 (89,2%) и C3 (24,3%) в крови и снижение активности комплемента (35,1%) наблюдалось чаще, чем в группе 1. Во 2-й точке в группе 3 часто выявлялось снижение активности комплемента (59,5%). Установлено, что при уровне C3 > 720 мкг/мл риск развития тяжелой формы COVID-19 повышается в 2,6 раза, а при уровне C4 > 740 мкг/мл – в 3,3 раза. У больных COVID-19 при низкой распространенности антител к КЛ и β2-ГП-I часто обнаруживаются антитела к ПТ и Ан V. Эти антитела могут вовлекаться в патогенез COVID-19-ассоциированной коагулопатии, выявляются на поздней стадии заболевания и могут запустить АФС у предрасположенных пациентов и реконвалесцентов. Хотя аФЛ не ассоциируются с тяжестью COVID-19, персистенция аФЛ в периоде реконвалесценции может быть дополнительным фактором риска тромбоэмболических осложнений. Для больных COVID-19 характерна активация системы комплемента, возрастающая при тяжелой форме заболевания и проявляющаяся подъемом или снижением уровня компонента комплемента C3, повышением уровня С4 в крови и снижением общей активности комплемента. Определение содержания компонентов комплемента C3 и C4 в периоде прогрессирования COVID-19 имеет прогностическое значение в отношении тяжести заболевания.

1. Долгушина Н.В., Кречетова Л.В., Иванец Т.Ю., Вторушина В.В., Инвияева Е.В., Климов В.А., Сухих Г.Т. Влияние иммунного статуса на тяжесть течения COVID-19 // Акушерство и гинекология, 2020. № 9. C. 129-137.

2. Зайратьянц О.В., Cамсонова М.В., Михалева Л.М., Черняев А.Л., Мишнев О.Д., Крупнов Н.М., Калинин Д.В. Патологическая анатомия COVID-19: Атлас / Под общ. ред. О.В. Зайратьянца. М.: ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ», 2020. 140 с.

3. Abdel-Wahab N., Lopez-Olivo M.A., Pinto-Patarroyo G.P., Suarez-Almazor M.E. Systematic review of case reports of antiphospholipid syndrome following infection. Lupus, 2016, Vol. 25, pp. 1520-1531.

4. Asakura H., Ogawa H. COVID-19-associated coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. Int. J. Hematol., 2021, Vol. 113, no. 1, pp. 45-57.

5. Bohlson S.S., Garred P., Kemper C., Tenner A.J. Complement nomenclature-deconvoluted. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 1308. doi: 10.3389/fimmu.2019.01308.

6. Borghi M.O., Beltagy A., Garrafa E., Curreli D., Cecchini G., Bodio C., Grossi C., Blengino S., Tincani A., Franceschini F., Andreoli L., Lazzaroni M.G., Piantoni S., Masneri S., Crisafulli F., Brugnoni D., Muiesan M.L., Salvetti M., Parati G., Torresani E., Mahler M., Heilbron F., Pregnolato F., Pengo M., Tedesco F., Pozzi N., Meroni P.L. Anti-phospholipid antibodies in COVID-19 are different from those detectable in the anti-phospholipid syndrome. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 584241. doi: 10.3389/fimmu.2020.584241.

7. Cervera R. Antiphospholipid syndrome. Thromb. Res., 2017, Vol. 151, Suppl. 1, pp. S43-S47.

8. Choi W.-Y. Mortality rate of patients with COVID-19 based on underlying health conditions. Disaster Med. Public Health Prep., 2021, Vol. 3, pp. 1-16.

9. Cristiano A., Fortunati V., Cherubini F., Bernardini S., Nuccetelli M. Anti-phospholipids antibodies and immune complexes in COVID-19 patients: a putative role in disease course for anti-annexin-V antibodies. Clin. Rheumatol., 2021, Vol. 40, no. 7, pp. 2939-2945.

10. Cugno M., Meroni P.L., Gualtierotti R., Griffini S., Grovetti E., Torri A., Panigada M., Aliberti S., Blasi F., Tedesco F., Peyvandi F. Complement activation in patients with COVID-19: A novel therapeutic target. J. Allergy Clin. Immunol., 2020, Vol. 146, no. 1, pp. 215-217.

11. Devreese K.M.J., Linskens E.A., Benoit D., Peperstraete H. Antiphospholipid antibodies in patients with COVID-19: a relevant observation? J. Thromb. Haemost., 2020, Vol. 18, no. 9, pp. 2191-2201.

12. Favaloro E.J., Lippi G. Maintaining hemostasis and preventing thrombosis in coronavirus disease 2019 (COVID-19)-Part I. Semin. Thromb. Hemost., 2020, Vol. 46, no. 7, pp. 757-762.

13. Galeano-Valle F., Oblitas C.M., Ferreiro-Mazón M.M., Alonso-Muñoz J., del Toro-Cervera J., di Natale M., Demelo-Rodríguez P. Antiphospholipid antibodies are not elevated in patients with severe COVID-19 pneumonia and venous thromboembolism. Thromb. Res., 2020, Vol. 192, pp. 113-115.

14. Gatto M., Perricone C., Tonello M., Bistoni O., Cattelan A.-M., Bursi R., Cafaro G., de Robertis E., Mencacci A., Bozza S., Vianello A., Iaccarino L., Gerli R., Doria A., Bartoloni E. Frequency and clinical correlates of antiphospholipid antibodies arising in patients with SARS-CoV-2 infection: findings from a multicentre study on 122 cases. Clin. Exp. Rheumatol., 2020, Vol. 38, no. 4, pp. 754-759.

15. Gralinski L.E., Bankhead A., Jeng S., Menachery V.D., Proll S., Belisle S.E., Matzke M., Webb-Robertson B.J., Luna M.L., Shukla A.K., Ferris M.T., Bolles M., Chang J., Aicher L., Waters K.M., Smith R.D., Metz T.O., Law G.L., Katze M.G., McWeeney S., Baric R.S. Mechanisms of severe acute respiratory syndrome coronavirus-induced acute lung injury. mBio, 2013, Vol. 4, no. 4, e00271-13. doi: 10.1128/mBio.00271-13.

16. Gralinski L.E., Sheahan T.P., Morrison T.E., Menachery V.D., Jensen K., Leist S.R., Whitmore A., Heise M.T., Baric R.S. Complement activation contributes to severe acute respiratory syndrome coronavirus pathogenesis. mBio, 2018, Vol. 9, no. 5, e01753-18. doi: 10.1128/mBio.01753-18.

17. Harboe M., Mollnes T.E. The alternative complement pathway revisited. J. Cell. Mol. Med., 2008, Vol. 12, no. 4, pp. 1074-1084.

18. Harzallah I., Debliquis A., Drénou B. Lupus anticoagulant is frequent in patients with COVID-19. J. Thromb. Haemost., 2020, Vol. 18, no. 8, pp. 2064-2065.

19. Iba T., Warkentin T.E., Thachil J., Levi M., Levy J.H. Proposal of the definition for COVID-19-associated coagulopathy. J. Clin. Med., 2021, Vol. 10, no. 2, 191. doi: 10.3390/jcm10020191.

20. Java A., Apicelli A.J., Liszewski M.K., Coler-Reilly A., Atkinson J.P., Kim A.H., Kulkarni H.S. The complement system in COVID-19: friend and foe? JCI Insight, 2020, Vol. 5, no. 15, e140711. doi: 10.1172/jci.insight.140711.

21. Kouser L., Madhukaran S.P., Shastri A., Saraon A., Ferluga J., Al-Mozaini M., Kishore U. Emerging and novel functions of complement protein C1q. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, 317. doi: 10.3389/fimmu.2015.00317.

22. Li G., Fan Y., Lai Y., Han T., Li Z., Zhou P., Pan P., Wang W., Hu D., Liu X., Zhang Q., Wu J. Coronavirus infections and immune responses. J. Med. Virol., 2020, Vol. 92, no. 4, pp. 424-432.

23. Lo M.W., Kemper C., Woodruff T.M. COVID-19: complement, coagulation, and collateral damage. J. Immunol., 2020, Vol. 205, no. 6, pp. 1488-1495.

24. Lukawska E., Polcyn-Adamczak M., Niemir Z.I. The role of the alternative pathway of complement activation in glomerular diseases. Clin. Exp. Med., 2018, Vol. 18, no. 3, pp. 297-318.

25. Magro C., Mulvey J.J., Berlin D., Nuovo G., Salvatore S., Harp J., Baxter-Stoltzfus A., Laurence J. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases. Transl. Res., 2020, Vol. 220, pp. 1-13.

26. Mastellos D.C., Ricklin D., Lambris J.D. Clinical promise of next-generation complement therapeutics. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, Vol. 18, no. 9, pp. 707-729.

27. Merle N.S., Church S.E., Fremeaux-Bacchi V., Roumenina L.T. Complement system. Part I – Molecular mechanisms of activation and regulation. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, 262. doi: 10.3389/fimmu.2015.00262.

28. Mortensen S.A., Sander B., Jensen R.K., Pedersen J.S., Golas M.M., Jensenius J.C., Golas M.M., Jensenius J.C., Hansen A.G., Thiel S., Andersen G.R. Structure and activation of C1, the complex initiating the classical pathway of the complement cascade. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2017, Vol. 114, no. 5, pp. 986-991.

29. Ohmura K., Oku K., Kitaori T., Amengual O., Hisada R., Kanda M., Shimizu Y., Fujieda Y., Kato M., Bohgaki T., Horita T., Yasuda S., Sugiura-Ogasawara M., Atsumi T. Pathogenic roles of anti-C1q antibodies in recurrent pregnancy loss. Clin. Immunol. 2019, Vol. 203, pp. 37-44.

30. Potlukova T., Kralikova P. Complement component C1q and anti-C1q antibodies in theory and in clinical practice. Scand. J. Immunol., 2008, Vol. 67, no. 5, pp. 423-430.

31. Risitano A.M., Mastellos D.C., Huber-Lang M., Yancopoulou D., Garlanda C., Ciceri F., Lambris J.D. Complement as a target in COVID-19? Nat. Rev. Immunol., 2020, Vol. 20, no. 6, pp. 343-344.

32. Rodríguez-García V., Ioannou Y., Fernández-Nebro A., Isenberg D.A., Giles I.P. Examining the prevalence of non-criteria anti-phospholipid antibodies in patients with anti-phospholipid syndrome: a systematic review. Rheumatology, 2015, Vol. 54, no. 11, pp. 2042-2050.

33. Sun P., Lu X., Xu C., Sun W., Pan B. Understanding of COVID-19 based on current evidence. J. Med. Virol., 2020, Vol. 92, no. 6, pp. 548-551.

34. Thurman J.M., Holers V.M. The central role of the alternative complement pathway in human disease. J. Immunol., 2006, Vol. 176, no. 3, pp. 1305-1310.

35. Zhang Y., Xiao M., Zhang S., Xia P., Cao W., Jiang W., Chen H., Ding X., Zhao H., Zhang H., Wang C., Zhao J., Sun X., Tian R., Wu W., Wu D., Ma J., Chen Y., Zhang D., Xie J., Yan X., Zhou X., Liu Z., Wang J., Du B., Qin Y., Gao P., Qin X., Xu Y., Zhang W., Li T., Zhang F., Zhao Y., Li Y., Zhang S. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with COVID-19. N. Engl. J. Med., 2020, Vol. 382, no. 17, e38. doi: 10.1056/NEJMc2007575.

36. Zuo Y., Estes S.K., Ali R.A., Gandhi A.A., Yalavarthi S., Shi H., Sule G., Gockman K., Madison J.A., Zuo M., Yadav V., Wang J., Woodard W., Lezak S.P., Lugogo N.L., Smith S.A., Morrissey J.H., Kanthi Y., Knight J.S. Prothrombotic autoantibodies in serum from patients hospitalized with COVID-19. Sci. Transl. Med., 2020, Vol.12, no. 570, eabd3876. doi: 10.1126/scitranslmed.abd3876.