Взаимосвязи иммуносупрессорных нейтрофилов и показателей врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов с субклиническим атеросклерозом

Последние пятнадцать лет были отмечены стремительным прогрессом в изучении нейтрофилов. Открытие транскрипционной пластичности нейтрофилов, их фенотипической и функциональной гетерогенности способствовали началу активного междисциплинарного изучения роли нейтрофилов при различных хронических воспалительных заболеваниях. Увеличение в системной циркуляции иммуносупрессорных нейтрофилов может наблюдаться не только при сепсисе, но и при хроническом системном воспалении, которое наряду с нарушениями липидного обмена является важнейшим механизмом развития и прогрессирования атеросклероза. Моноциты, дендритные клетки, Т-лимфоциты и нейтрофилы являются ключевыми участниками и модуляторами воспаления при атеросклерозе. Потенциальное значение иммуносупрессорных нейтрофилов в атерогенезе и регуляции воспалительного ответа при атеросклерозе в настоящее время не установлено. Однако, принимая во внимание их возможные эффекты в отношении Т-лимфоцитов и клеток врожденного иммунитета, изучение иммуносупрессорных нейтрофилов в контексте атеросклероза и атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний представляется перспективным направлением. Цель исследования – изучить взаимосвязи между количеством циркулирующих иммуносупрессорных нейтрофилов и субпопуляционным составом Т-лимфоцитов и моноцитов у пациентов с субклиническим атеросклерозом. В исследование включали пациентов в возрасте 40-64 лет с субклиническим атеросклерозом периферических артерий. Фенотипирование субпопуляций нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов осуществляли методом проточной цитометрии на аппарате Navios 6/2 (Beckman Coulter). В исследование были включены 133 пациента, 65 (48,8%) мужчин и 68 (51,2%) женщин. По результатам корреляционного анализа было установлено, что увеличение количества циркулирующих CD16^hiCD11b^loCD62L^br нейтрофилов ассоциировалось с увеличением количества регуляторных Т-лимфоцитов. У пациентов с субклиническим атеросклерозом, у которых абсолютное количество циркулирующих иммуносупрессорных нейтрофилов соответствовало первому квартилю (менее 136 кл/мкл), отмечалось статистически значимо меньшее количество регуляторных Т-лимфоцитов в сравнении с пациентами из 2-4 квартиля. Увеличение количества иммуносупрессорных нейтрофилов ассоциировалось с уменьшением количества классических моноцитов, экспрессирующих TLR4 (r = -0,335; p = 0,004), а также с уменьшением интенсивности экcпрессии TLR2 (r = -0,268; p = 0,023) на неклассических моноцитах. У пациентов с субклиническим атеросклерозом 40-64 лет увеличение количества иммуносупрессорных CD16^hiCD11b^loCD62L^br нейтрофилов ассоциируется с увеличением содержания регуляторных Т-лимфоцитов и неклассических моноцитов, снижением количества классических моноцитов, экспрессирующих TLR4 и снижением интенсивности экспрессии TLR2 на неклассических моноцитах.

1. Долгушин И.И. Нейтрофильные гранулоциты: новые лица старых знакомых // Бюллетень сибирской медицины, 2019. Т. 18, № 1. С. 30-37. [Dolgushin I.I. Neutrophil granulocytes: new faces of old acquaintances. Byulleten sibirskoy meditsiny = Bulletin of Siberian Medicine, 2019, Vol. 18, no. 1, pp. 30-37. (In Russ.)

2. Кузнецова А.С., Долгушина А.И., Савочкина А.Ю., Сумеркина В.А., Никушкина К.В., Емельянова Н.Б., Хайдукова И.В. Функциональная активность нейтрофилов у больных с атеросклеротическими стенозами чревного ствола // Российский иммунологический журнал, 2017. Т. 11, № 1. С. 35-41. [Kuznetsova A.S., Dolgushina A.I., Savochkina A.Yu., Sumerkina V.A., Nikushkina K.V., Emelyanova N.B., Khaidukova I.V. The functional activity of neutrophils in patients with atherosclerotic stenosis of the celiac trunk. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2017, Vol. 11, no. 1, pp. 35-41. (In Russ.)

3. Кухарчук В.В., Ежов М.В., Сергиенко И.В., Арабидзе Г.Г., Бубнова М.Г., Балахонова Т.В., Гуревич В.С., Качковский М.А., Коновалов Г.А., Константинов В.О., Малышев П.П., Покровский С.Н., Соколов А.А., Сумароков А.Б., Горнякова Н.Б., Обрезан А.Г., Шапошник И.И. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. российские рекомендации, VII пересмотр // Атеросклероз и дислипидемии, 2020. Т. 38, № 1. С. 7-40. [Kukharchuk V.V., Ezhov M.V., Sergienko I.V., Arabidze G.G., Bubnova M.G., Balakhonova T.V., Gurevich V.S., Kachkovsky M.A., Konovalov G.A., Konstantinov V.O., Malyshev P.P., Pokrovsky S.N., Sokolov A.A., Sumarokov A.B., Gornyakova N.B., Obrezan A.G., Shaposhnik I.I. Diagnosis and correction of lipid metabolism disorders to prevent and treat atherosclerosis. russian recommendations, VII revision. Ateroskleroz i dislipidemii = Atherosclerosis and Dyslipidemia, 2020, Vol. 38, no. 1, pp. 7-40. (In Russ.)

4. Осиков М.В., Бойко М.С., Симонян Е.В., Ушакова В.А. Иммунотропные эффекты витамина D3 в составе оригинальных ректальных суппозиториев при экспериментальном язвенном колите // Медицинская иммунология, 2021. Т. 23, № 3. С. 497-508. [Osikov M.V., Boyko M.S., Simonyan E.V., Ushakova V.A. Immunotropic effects of vitamin D3 in original rectal suppositories in experimental ulcerative colitis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 3, pp. 497-508. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-IEO-2176.

5. Baardman J., Lutgens E. Regulatory T Cell metabolism in atherosclerosis. Metabolites, 2020, Vol. 10, no. 7, 279. doi: 10.3390/metabo10070279.

6. Bonacina F., Martini E., Svecla M., Nour J., Cremonesi M., Beretta G., Moregola A., Pellegatta F., Zampoleri V., Catapano A.L., Kallikourdis M., Norata G.D. Adoptive transfer of CX3CR1 transduced-T regulatory cells improves homing to the atherosclerotic plaques and dampens atherosclerosis progression. Cardiovasc. Res., 2021, Vol. 117, no. 9, pp. 2069-2082.

7. Drifte G., Dunn-Siegrist I., Tissières P., Pugin J. Innate immune functions of immature neutrophils in patients with sepsis and severe systemic inflammatory response syndrome. Crit. Care Med., 2013, Vol. 41, no. 3, pp. 820-832.

8. Faget J., Peters S., Quantin X., Meylan E., Bonnefoy N. Neutrophils in the era of immune checkpoint blockade. J. Immunother. Cancer, 2021, Vol. 9, no. 7, e002242. doi: 10.1136/jitc-2020-002242.

9. Genkel V., Dolgushin I., Baturina I., Savochkina A., Kuznetsova A., Pykhova L., Shaposhnik I. Associations between hypertriglyceridemia and circulating neutrophil subpopulation in patients with dyslipidemia. Int. J. Inflam., 2021, Vol. 2021, 6695468. doi: 10.1155/2021/6695468.

10. Grieshaber-Bouyer R., Radtke F.A., Cunin P., Stifano G., Levescot A., Vijaykumar B., Nelson-Maney N., Blaustein R.B., Monach P.A., Nigrovic P.A; ImmGen Consortium. The neutrotime transcriptional signature defines a single continuum of neutrophils across biological compartments. Nat. Commun., 2021, Vol. 12, no. 1, 2856. doi: 10.1038/s41467-021-22973-9.

11. Gwyer Findlay E. We need to talk about neutrophils. Immunology, 2021, Vol. 164, no. 4, pp. 655-656.

12. Hedrick C.C., Malanchi I. Neutrophils in cancer: heterogeneous and multifaceted. Nat. Rev. Immunol., 2021. Online ahead of print. doi: 10.1038/s41577-021-00571-6.

13. Hong L.Z., Xue Q., Shao H. Inflammatory markers related to innate and adaptive immunity in atherosclerosis: implications for disease prediction and prospective therapeutics. J. Inflamm. Res., 2021, Vol. 14, pp. 379-392.

14. Huang R., Hu Z., Chen X., Cao Y., Li H., Zhang H., Li Y., Liang L., Feng Y., Wang Y., Su W., Kong Z., Melgiri N.D., Jiang L., Li X., Du J., Chen Y. The transcription factor SUB1 is a master regulator of the macrophage TLR response in atherosclerosis. Adv. Sci. (Weinh), 2021, Vol. 8, no. 19, e2004162. doi: 10.1002/advs.202004162.

15. Kapellos T.S., Bonaguro L., Gemünd I., Reusch N., Saglam A., Hinkley E.R., Schultze J.L. Human monocyte subsets and phenotypes in major chronic inflammatory diseases. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, pp. 2035. doi: 10.3389/fimmu.2019.02035.

16. Klopf J., Brostjan C., Eilenberg W., Neumayer C. Neutrophil extracellular traps and their implications in cardiovascular and inflammatory disease. Int. J. Mol. Sci., 2021, Vol. 22, no. 2, 559. doi: 10.3390/ijms22020559.

17. Kvedaraite E. Neutrophil-T cell crosstalk in inflammatory bowel disease. Immunology, 2021, Vol. 164, no. 4, pp. 657-664.

18. Li Y., Wang W., Yang F., Xu Y., Feng C., Zhao Y. The regulatory roles of neutrophils in adaptive immunity. Cell Commun. Signal., 2019, Vol. 17, no. 1, 147. doi: 10.1186/s12964-019-0471-y.

19. Liu Z., Jiang Y., Li Y., Wang J., Fan L., Scott M.J., Xiao G., Li S., Billiar T.R., Wilson M.A., Fan J. TLR4 Signaling augments monocyte chemotaxis by regulating G protein-coupled receptor kinase 2 translocation. J. Immunol., 2013, Vol. 191, no. 2, pp. 857-864.

20. Lok L.S.C., Clatworthy M.R. Neutrophils in secondary lymphoid organs. Immunology, 2021, Vol. 164, no. 4, pp. 677-688.

21. Minns D., Smith K.J., Findlay E.G. Orchestration of adaptive T cell responses by neutrophil granule contents. Mediators Inflamm., 2019, Vol. 10, 8968943. doi: 10.1155/2019/8968943.

22. Narasimhan P.B., Marcovecchio P., Hamers A.A.J., Hedrick C.C. Nonclassical monocytes in health and disease. Annu. Rev. Immunol., 2019, Vol. 37, pp. 439-456.

23. Ożańska A., Szymczak D., Rybka J. Pattern of human monocyte subpopulations in health and disease. Scand. J. Immunol., 2020, Vol. 92, no. 1, e12883. doi: 10.1111/sji.12883.

24. Pang B., Zhen Y., Hu C., Ma Z., Lin S., Yi H. Myeloid-derived suppressor cells shift Th17/Treg ratio and promote systemic lupus erythematosus progression through arginase-1/miR-322-5p/TGF-β pathway. Clin. Sci. (Lond.), 2020, Vol. 134, no. 16, pp. 2209-2222.

25. Pillay J., Kamp VM., van Hoffen E., Visser T., Tak T., Lammers J.W., Ulfman L.H., Leenen L.P., Pickkers P., Koenderman L. A subset of neutrophils in human systemic inflammation inhibits T cell responses through Mac-1. J. Clin. Invest., 2012, Vol. 122, no. 1, pp. 327-336.

26. Pillay J., Ramakers B.P., Kamp V.M., Loi A.L., Lam S.W., Hietbrink F., Leenen L.P., Tool A.T., Pickkers P., Koenderman L. Functional heterogeneity and differential priming of circulating neutrophils in human experimental endotoxemia. J. Leukoc. Biol., 2010, Vol. 88, no. 1, pp. 211-220.

27. Robbins C.S., Chudnovskiy A., Rauch P.J., Figueiredo J.L., Iwamoto Y., Gorbatov R., Etzrodt M., Weber G.F., Ueno T., van Rooijen N., Mulligan-Kehoe M.J., Libby P., Nahrendorf M., Pittet M.J., Weissleder R., Swirski F.K. 2012. Extramedullary hematopoiesis generates Ly-6Chigh monocytes that infiltrate atherosclerotic lesions. Circulation, 2012, Vol. 125, no. 2, pp. 364-374.

28. Robinson A., Han C.Z., Glass C.K., Pollard J.W. Monocyte regulation in homeostasis and malignancy. Trends Immunol., 2021, Vol. 42, no. 2, pp. 104-119.

29. Rosales C. Neutrophil: a cell with many roles in inflammation or several cell types? Front. Physiol., 2018, Vol. 20, no. 9, 113. doi: 10.3389/fphys.2018.00113

30. Roy P., Orecchioni M., Ley K. How the immune system shapes atherosclerosis: roles of innate and adaptive immunity. Nat. Rev. Immunol., 2021. Online ahead of print. doi: 10.1038/s41577-021-00584-1.

31. Sampath P., Moideen K., Ranganathan U.D., Bethunaickan R. Monocyte subsets: phenotypes and function in tuberculosis infection. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 1726. doi: 10.3389/fimmu.2018.01726.

32. Scapini P., Cassatella M.A. Social networking of human neutrophils within the immune system. Blood, 2014, Vol. 124, no. 5, pp. 710-719.

33. Schäfer S., Zernecke A. CD8+ T cells in atherosclerosis. Cells, 2020, Vol. 10, no. 1, 37. doi: 10.3390/cells10010037.

34. Silvestre-Roig C., Braster Q., Ortega-Gomez A., Soehnlein O. Neutrophils as regulators of cardiovascular inflammation. Nat. Rev. Cardiol., 2020, Vol. 17, no. 6, pp. 327-340.

35. Silvestre-Roig C., Hidalgo A., Soehnlein O. Neutrophil heterogeneity: implications for homeostasis and pathogenesis. Blood, 2016, Vol. 127, no. 18, pp. 2173-2181.

36. Sprynger M., Rigo F., Moonen M., Aboyans V., Edvardsen T., de Alcantara M.L., Brodmann M., Naka K.K., Kownator S., Simova I., Vlachopoulos C., Wautrecht J.C., Lancellotti P; EACVI Scientific Documents Committee. Focus on echovascular imaging assessment of arterial disease: complement to the ESC guidelines (PARTIM 1) in collaboration with the Working Group on Aorta and Peripheral Vascular Diseases. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging, 2018, Vol. 19, no. 11, pp. 1195-1221.

37. Thomas G., Tacke R., Hedrick C.C., Hanna R.N. Nonclassical patrolling monocyte function in the vasculature. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2015, Vol. 35, no. 6, pp. 1306-1316.

38. Torres-Ruiz J., Carrillo-Vazquez D.A., Padilla-Ortiz D.M., Vazquez-Rodriguez R., Nuñez-Alvarez C., Juarez-Vega G., Gomez-Martin D. TLR expression in peripheral monocyte subsets of patients with idiopathic inflammatory myopathies: association with clinical and immunological features. J. Transl. Med., 2020, Vol. 18, no. 1, 125. doi: 10.1186/s12967-020-02290-3.

39. Vlkova M., Chovancova Z., Nechvatalova J., Connelly A.N., Davis M.D., Slanina P., Travnickova L., Litzman M., Grymova T., Soucek P., Freiberger T., Litzman J., Hel Z. Neutrophil and granulocytic myeloid-derived suppressor cell-mediated T cell suppression significantly contributes to immune dysregulation in common variable immunodeficiency disorders. J. Immunol., 2019, Vol. 202, no. 1, pp. 93-104.

40. Willemsen L., de Winther M.P. Macrophage subsets in atherosclerosis as defined by single-cell technologies. J. Pathol., 2020, Vol. 250, no. 5, pp. 705-714.

41. Wu H., Zhen Y., Ma Z., Li H., Yu J., Xu Z.G., Wang X.Y., Yi H., Yang Y.G. Arginase-1-dependent promotion of TH17 differentiation and disease progression by MDSCs in systemic lupus erythematosus. Sci. Transl. Med., 2016, Vol. 8, no. 331, 331ra40. doi: 10.1126/scitranslmed.aae0482.

42. Xu Y., Zhang Q., Zhao Y. The functional diversity of neutrophils and clustered polarization of immunity. Cell. Mol. Immunol., 2020, Vol. 17, no. 11, pp. 1212-1214.