Иммуногенетический профиль локусов, сцепленных с главным комплексом тканевой совместимости MHC (HLA) – MIC (MICA, MICB) у русских Челябинской области

Гены MIC расположены на 6-й хромосоме в регионе главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса и кодируют связанный с мембраной стресс-индуцибeльный белок, действующий как лиганд для стимуляции активирующего рецептора, NKG2D, экспрессируемого на поверхности практически всех естественных киллеров человека (NK). На данный момент известно 7 локусов MIC, из которых только MICA и MICB кодируют белковые продукты и обладают существенным аллельным полиморфизмом. Полиморфизм генов MIC и их расположение в регионе HLA на 6-й хромосоме предполагает наличие этнических и межпопуляционных различий в частотах генов, неравновесном сцеплении локусов и в частотах HLA-MIC гаплотипов, что дает возможность получать информацию о генетическом родстве популяций.

Целью нашего исследования является представить иммуногенетический профиль популяции русских Челябинской области на основе неклассических локусов HLA – MICA и MICB, в контексте мировых популяций.

Проведено иммуногенетическое типирование 100 доноров состоящих в Регистре доноров стволовой клетки ГБУЗ «Челябинской областной станции переливания крови», идентифицирующих себя русскими, по 2 локусам MICA и MICB на базовом разрешении, методом полимеразной цепной реакции с сиквенс-специфическими праймерами (SSP-PCR). С помощью программы для иммуногенетических исследований Arlequin 3.5 были рассчитаны частоты генов (GF).

В популяции русских Челябинской области установлены, следующие характеристики профиля генов MICA (MICA*008, *002, *010, *009 с частотой больше 7%; средние частоты MICA*004, *007, *018, *017 и MICA*027, *011, *006, *009:02, *049, *012, *016 с частотой меньше 3,5%), а также профиля генов MICB (MICB*005:02, *004, *002, *008 с частотой больше 6%; с частотой 4% MICB*003, *005:03; MICB*005:01, *005:04, *009N, MICB*013, *014 с частотой 0,5%). На основе расчета генетических расстояний (по Нею) по локусу MICA построена дендрограмма и график рассеяния с использованием метода многомерного шкалирования (MDS), на которых представлено расположение 30 мировых популяций, включая данные по популяции русских Челябинской области. Наименьшие генетические дистанции между популяцией русских Челябинской области и рассмотренными мировыми популя циями обнаружены между жителями Словении, а также населением США европейского происхождения. В результате построения графика рассеяния на основании частот генов MICA методом MDS, с использованием данных кластерного анализа, было установлено, что популяция русских Челябинской области принадлежит к кластеру типичных европейских популяций.

Полученные закономерности могут быть использованы в практической работе для создания регистра доноров стволовых клеток России. Кроме того, данные могут быть использованы как контрольная группа для проведения исследований по направлению «ассоциация HLA с заболеваниями», а также востребованы специалистами по этногенезу в популяционных исследованиях.

1. Всероссийская перепись населения 2010 года; Т. 4. Национальный состав и владение языками, гражданство, пункт 1, 4 2021 [Электоронный ресурс]. Режим доступа: https://www.gks.ru/free_doc/new_site/perepis2010/croc/perepis_itogi1612.htm. (Дата обращения 22.03.2021).

2. Abi-Rached L., Jobin M.J., Kulkarni S., McWhinnie A., Dalva K., Gragert L., Babrzadeh F., Gharizadeh B., Luo M., Plummer F.A., Kimani J., Carrington M., Middleton D., Rajalingam R., Beksac M., Marsh S.G.E., Maiers M., Guethlein L.A., Tavoularis S., Little A.M., Green R.E., Norman P.J., Parham P. The shaping of modern human immune systems by multiregional admixture with archaic humans. Science, 2011, Vol. 334, pp. 9-94.

3. Anderson E., Grzywacz B., Wang H., Wang T., Haagenson M., Spellman S., Blazar B.R., Miller J.S., Verneris M.R. Limited role of MHC class I chain-related gene a (MICA) typing in assessing graſt-versus-host disease risk aſter fully human leukocyte antigen-matched unrelated donor transplantation. Blood, 2009, Vol. 114, no. 21, pp. 4753-4754.

4. Arlequin: An Integrated Soſtware for Population Genetics Data Analysis [cmpg.unibe.ch]. Arlequin ver 3.5.2.2 [released on 02.08.2015; date of access March 2021]. Available at: http://cmpg.unibe.ch/soſtware/arlequin35.

5. Bahram S. MIC genes: From genetics to biology. Adv. Immunol., 2001, Vol. 76, no. 1995, pp. 1-60.

6. Baranwal A.K., Mehra N.K. Major histocompatibility complex class I chain-related A (MICA) molecules: Relevance in solid organ transplantation. Front. Immunol., 2017, Vol. 8, 182. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00182.

7. Chen D., Gyllensten U. MICA polymorphism: biology and importance in cancer. Carcinogenesis, 2014, Vol. 35, no. 12, pp. 2633-2642.

8. Collins R.W.M. Human MHC class I chain related (MIC) genes: Their biological function and relevance to disease and transplantation. Eur. J. Immunogenet., 2004, Vol. 31, no. 3, pp. 105-114.

9. Elsner H.A., Schroeder M., Blasczyk R. The nucleotide diversity of MICA and MICB suggests the effect of overdominant selection. Tissue Antigens, 2001, Vol. 58, no. 6, pp. 419-421.

10. Excoffier L., Lischer H.E.L. Arlequin suite ver 3.5: A new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows. Mol. Ecol. Resour., 2010, Vol. 10, no. 3, pp. 564-567.

11. Hammer Ø., Harper D.A.T., Ryan P.D. PAST: Paleontological Statistics Soſtware Package for Education and Data Analysis. Palaeontol. Electron., 2001, Vol. 4, no. 1, pp. 1-9.

12. HLA Alleles Numbers [HLA.Alleles.org]. Nomenclature HLA; 2021 [Date of access March 2021]. Available at: http://hla.alleles.org/nomenclature/stats.html.

13. Isernhagen A., Malzahn D., Bickeböller H., Dressel R. Impact of the MICA-129Met/val dimorphism on NKG2D-mediated biological functions and disease risks. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, pp. 1-9. https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00588.

14. Li P., Morris D.L., Willcox B.E., Steinle A., Spies T., Strong R.K. Complex structure of the activating immunoreceptor NKG2D and its MHC class I-like ligand MICA. Nat. Immunol., 2001, Vol. 2, no. 5, pp. 443-451.

15. Luo L., Li Z., Wu W., Luo G., Xu C., Sun Z., Mei H. Role of MICA antibodies in solid organ transplantation. Clin. Transplant., 2014, Vol. 28, no. 2, pp. 152-160.

16. Marsh S.G.E., Albert E.D., Bodmer W.F., Bontrop R.E., Dupont B., Erlich H.A., Fernández-Viña M., Geraghty D.E., Holdsworth R., Hurley C.K., Lau M., Lee K.W., Mach B., Maiers M., Mayr W.R., Müller C.R., Parham P., Petersdorf E.W., Sasazuki T., Strominger J.L., Svejgaard A., Terasaki P.I., Tiercy J.M., Trowsdale J. Nomenclature for factors of the HLA system, 2010. Tissue Antigens, 2010, Vol. 75, no. 4, pp. 291-455.

17. MIC Allele Frequency Search [allelefrequencies.net]. Allele Frequency Net Database; [Date of access March 2021]. Available at: http://www.allelefrequencies.net/mic6001a.asp.

18. Parmar S., Del Lima M., Zou Y., Patah P.A., Liu P., Cano P., Rondon G., Pesoa S., de Padua Silva L., Qazilbash M.H., Hosing C., Popat U., Kebriaei P., Shpall E.J., Giralt S., Champlin R.E., Stastny P., Fernandez-Vina M. Donor-recipient mismatches in MHC class I chain-related gene a in unrelated donor transplantation lead to increased incidence of acute graſt-versus-host disease. Blood, 2009, Vol. 114, no. 14, pp. 2884-2887.

19. PHYLIP Phylogeny Inference [home.cc.umanitoba.ca]. PHYLIP Package Version 3.69 [updated on September 2009; date of access March 2021]. Available at: https://home.cc.umanitoba.ca/~psgendb/doc/Phylip/main.html.

20. Rees M.T., Downing J., Darke C. A typing system for the Major Histocompatibility Complex class I chain related genes A and B using polymerase chain reaction with sequence-specific primers. Genet. Test., 2005, Vol. 9, no. 2, pp. 93-110.

21. Riccio M.E., Buhler S., Nunes J.M., et al. 16th IHIW: Analysis of HLA Population Data, with updated results for 1996 to 2012 workshop data (AHPD project report). Int. J. Immunogenet., 2013, Vol. 40, no. 1, pp. 21-30.

22. Sanchez-Mazas A., Fernandez-Viña M., Middleton D., Hollenbach J.A., Buhler S., Di D., Rajalingam R., Dugoujon J.M., Mack S.J., Thorsby E. Immunogenetics as a tool in anthropological studies. Immunology, 2011, Vol. 133, no. 2, pp. 143-164.

23. Stastny P. Introduction: MICA/MICB in Innate Immunity, Adaptive Immunity, Autoimmunity, Cancer, and in the immune response to transplants. Hum. Immunol., 2006, Vol. 67, no. 3, pp. 141-144.

24. Suslova T.A., Burmistrova A.L., Chernova M.S., Khromova E.B., Lupar E.I., Timofeeva S.V., DevaldI.V., Vavilov M.N., Darke C. HLA gene and haplotype frequencies in Russians, Bashkirs and Tatars, living in the Chelyabinsk Region (Russian South Urals). Int. J. Immunogenet., 2012, Vol. 39, no. 5, pp. 394-408.

25. Terasaki P.I., editor. Histocompatibility testing 1980: report of the Eighth International Histocompatibility Workshop held in Los Angeles February 4-6. Los Angeles: UCLA Tissue Typing Laboratory, 1980. 1227 p.

26. Vina M.A.F., Hollenbach J.A., Lyke K.E., Sztein M.B., Maiers M.,Klitz W., Cano P., Mack S., Single R., Brautbar C., Israel S., Raimondi E., Khoriaty E., Inati A., Andreani M., Testi M., Moraes M.E., Thomson G., Stastny P., Cao K. Tracking human migrations by the analysis of the distribution of HLA alleles, lineages and haplotypes in closed and open populations. Philos. Trans. R Soc. B Biol. Sci., 2012, Vol. 367, no. 1590, pp. 820-829.

27. Warren E.H., Zhang X.C., Li S., Fan W., Storer B.E., Chien J.W., Boeckh M.J., Zhao L.P., Martin P.J., Hansen J.A. Effect of MHC and non-MHC donor/recipient genetic disparity on the outcome of allogeneic HCT. Blood, 2012, Vol. 120, no. 14, pp. 2796-2806.