Эффективность и безопасность РНК-вакцин: что известно на сегодняшний день

Разработку РНК-вакцин от COVID-19, затребовавшую всего несколько месяцев на все фазы клинических испытаний и регистрационные процедуры и увенчавшуюся успешным выводом на рынок, можно назвать одним из главных прорывов фармакологии за последний год. Несмотря на все кажущиеся на первый взгляд неоспоримыми преимущества, с момента открытия в 1993 г. до прошлого года ни одна из разрабатываемых РНК-вакцин не вышла к III фазе клинических испытаний.

Считается, что первый опыт успешного использования вакцин на основе мРНК был еще в 90-х годах прошлого века, когда было обнаружено, что вакцинирование мышей липосомами с мРНК, кодирующей антиген, инициировало формирование иммунного ответа у животных. Однако в те годы метод не нашел применения по причине токсичности используемых липидов. В последующем было предпринято большое количество попыток разработки вакцин от других вирусных инфекций, включая вирус Зика, вирус денге, вирус Эбола, цитомегаловирус, вирус гриппа и т.д. Несмотря на важность профилактики этих заболеваний, разработка вакцинного препарата является довольно длительным процессом, не всегда увенчивающимся успехом. Однако пандемия COVID-19 стала большим стимулом для ускорения процесса разработки мРНК-вакцин.

На момент написания обзора в мире зарегистрированы только две вакцины на основе мРНК, обе для профилактики COVID-19 — BNT162b2 и мРНК-1273. Их эффективность и безопасность продолжают активно изучать до сих пор. Более того, не прошло и года с начала пандемии, как появились новые штаммы коронавируса SARS-CoV-2, эффективность вакцин против которых оказалась ниже, чем против референсного варианта патогена. Учитывая, что в мире с большой скоростью распространяются три новых штамма SARS-CoV-2: «британский», «африканский» и «бразильский», уже известны результаты первых оценок эффективности препаратов против них. Как и предполагалось, основываясь на мутациях этих штаммов, вакцины BNT162b2 и мРНК-1273 сохраняют эффективность против «британского» штамма, однако их защитные свойства сильно ослаблены против «африканского».

В данном обзоре рассмотрены принцип действия и способ доставки в клетки молекул мРНК, описаны некоторые из разработанных ранее, но не зарегистрированных РНК-вакцин и результаты, полученные при их исследовании. Кроме того, в обзоре обсуждаются актуальные на момент написания данные об эффективности и безопасности зарегистрированных для профилактики COVID-19 РНК-вакцин.

1. Aldrich C., Leroux-Roels I., Huang K.B., Bica M.A., Loeliger E., Schoenborn-Kellenberger O., Walz L., Leroux-Roels G., von Sonnenburg F., Oostvogels L. Proof-of-concept of a low-dose unmodified mRNA-based rabies vaccine formulated with lipid nanoparticles in human volunteers: A phase 1 trial. Vaccine, 2021, Vol. 39, no. 8, pp. 1310-1318.

2. Aliprantis A.O., Shaw C.A., Griffin P., Farinola N., Railkar R.A., Cao X., Liu W., Sachs J.R., Swenson C.J., Lee H., Cox K.S., Spellman D.S., Winstead C.J., Smolenov I., Lai E., Zaks T., Espeseth A.S., Panther L.A phase 1, randomized, placebo-controlled study to evaluate the safety and immunogenicity of an mRNA-based RSV prefusion F protein vaccine in healthy younger and older adults. Hum. Vaccin. Immunother., 2020. doi: 10.1080/21645515.2020.1829899.

3. Amarante-Mendes G.P., Adjemian S., Branco L.M., Zanetti L.C., Weinlich R., Bortoluci K.R. Pattern recognition receptors and the host cell death molecular machinery. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 2379. doi: 10.3389/fimmu.2018.02379.

4. Amezcua-Guerra L.M., Rojas-Velasco G., Brianza-Padilla M., Vazquez-Rangel A., Marquez-Velasco R., Baranda-Tovar F., Springall R., Gonzalez-Pacheco H., Juarez-Vicuna Y., Tavera-Alonso C., Sanchez-Munoz F., Hernandez-Salas M. Presence of antiphospholipid antibodies in COVID-19: case series study. Ann. Rheum. Dis., 2020. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218100.

5. Andries O., Mc Cafferty S., de Smedt S.C., Weiss R., Sanders N.N., Kitada T. N(1)-methylpseudouridine-incorporated mRNA outperforms pseudouridine-incorporated mRNA by providing enhanced protein expression and reduced immunogenicity in mammalian cell lines and mice. J. Control. Release, 2015, Vol. 217, pp. 337-344.

6. Baden L.R., El Sahly H.M., Essink B., Kotloff K., Frey S., Novak R., Diemert D., Spector S.A., Rouphael N., Creech C.B., McGettigan J., Khetan S., Segall N., Solis J., Brosz A., Fierro C., Schwartz H., Neuzil K., Corey L., Gilbert P., Janes H., Follmann D., Marovich M., Mascola J., Polakowski L., Ledgerwood J., Graham B.S., Bennett H., Pajon R., Knightly C., Leav B., Deng W., Zhou H., Han S., Ivarsson M., Miller J., Zaks T., COVE Study Group. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N. Engl. J. Med., 2021, Vol. 384, no. 5, pp. 403-416.

7. Bahl K., Senn J.J., Yuzhakov O., Bulychev A., Brito L.A., Hassett K.J., Laska M.E., Smith M., Almarsson O., Thompson J., Ribeiro A.M., Watson M., Zaks T., Ciaramella G. Preclinical and clinical demonstration of immunogenicity by mRNA vaccines against H10N8 and H7N9 influenza viruses. Mol. Ther., 2017, Vol. 25, no. 6, pp. 1316-1327.

8. Ball R.L., Bajaj P., Whitehead K.A. Achieving long-term stability of lipid nanoparticles: examining the effect of pH, temperature, and lyophilization. Int. J. Nanomed., 2017, Vol. 12, pp. 305-315.

9. Blumenthal K.G., Freeman E.E., Saff R.R., Robinson L.B., Wolfson A.R., Foreman R.K., Hashimoto D., Banerji A., Li L., Anvari S., Shenoy E.S. Delayed large local reactions to mRNA-1273 vaccine against SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med., 2021. doi: 10.1056/NEJMc2102131.

10. Center for Disease Control and Prevention (CDC). Science Brief: Emerging SARS-CoV-2 variants. Updated January 28, 2021. Available at: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/science/science-briefs/scientific-brief-emerging-variants.html.

11. Cullis P.R., Hope M.J. Lipid nanoparticle systems for enabling gene therapies. Mol. Ther., 2017, Vol. 25, no. 7, pp. 1467-1475.

12. CureVac's mRNA-based vaccine candidate against COVID-19. Available at: https://www.curevac.com/en/covid-19.

13. Duthie M.S., van Hoeven N., MacMillen Z., Picone A., Mohamath R., Erasmus J., Hsu F.-C., Stinchcomb D.T., Reed S.G. Heterologous immunization with defined rna and subunit vaccines enhances T Cell responses that protect against leishmania donovani. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 2420. doi: 10.3389/fimmu.2018.02420.

14. Edwards D.K., Jasny E., Yoon H., Horscroft N., Schanen B., Geter T., Fotin-Mleczek M., Petsch B., Wittman V. Adjuvant effects of a sequence-engineered mRNA vaccine: translational profiling demonstrates similar human and murine innate response. J. Transl. Med., 2017, Vol. 15, no. 1, 1. doi: 10.1186/s12967-016-1111-6.

15. Farzani A.T., Foldes K., Ergunay K., Gurdal H., Bastug A., Ozkul A. Immunological analysis of a CCHFV mRNA vaccine candidate in mouse models. Vaccines (Basel), 2019, Vol. 7, no. 3, 115. doi: 10.3390/vaccines7030115.

16. Goncalves G.A.R., Paiva R.M.A. Gene therapy: advances, challenges and perspectives. Einstein, 2017, Vol. 15, no. 3, pp. 369-375.

17. Guardo A.C., Joe P.T., Miralles L., Bargallo M.E., Mothe B., Krasniqi A., Heirman C., Garda F., '1 hielemans K., Brander C., Aerts J.L., Plana M., iHIVARNA consortium. Preclinical evaluation of an mRNA HIV vaccine combining rationally selected antigenic sequences and adjuvant signals (HTI-TriMix). AIDS, 2017, Vol. 31, no. 3, pp. 321-332.

18. Halpert G., Shoenfeld Y. SARS-CoV-2, the autoimmune virus. Autoimmun. Rev., 2020, Vol. 19, no. 12, 102695. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102695.

19. John S., Yuzhakov O., Woods A., Deterling J., Hassett K., Shaw C.A., Ciaramella G. Multi-antigenic human cytomegalovirus mRNA vaccines that elicit potent humoral and cell-mediated immunity. Vaccine, 2018, Vol. 36, no. 12, pp. 1689-1699.

20. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat. Immunol., 2010, Vol. 11, no. 5, pp. 373-384.

21. Kudla G., Lipinski L., Caffin F., Helwak A., Zylicz M. High guanine and cytosine content increases mRNA levels in mammalian cells. PLoS Biol., 2006, Vol. 4, no. 6, e180. doi: 10.1371/journal.pbio.0040180.

22. Leal L., Guardo A.C., Moron-Lopez S., Salgado M., Mothe B., Heirman C., Pannus P., Vanham G., van den Ham H.J., Gruters R., Andeweg A., van Meirvenne S., Pich J., Arnaiz J.A., Gatell J.M., Brander C., Thielemans K., Martmez-Picado J., Plana M., Garda F., iHIVARNA consortium. Phase I clinical trial of an intranodally administered mRNA-based therapeutic vaccine against HIV-1 infection. AIDS, 2018, Vol. 32, no. 17, pp. 2533-2545.

23. Liu M.A. A comparison of plasmid DNA and mRNA as vaccine technologies. Vaccines (Basel), 2019, Vol. 7, no. 2, 37. doi: 10.3390/vaccines7020037.

24. Martinon F., Krishnan S., Lenzen G., Magne R., Gomard E., Guillet J.G., Levy J.P., Meulien P. Induction of virus-specific cytotoxic T lymphocytes in vivo by liposome-entrapped mRNA. Eur. J. Immunol., 1993, Vol. 23, no. 7, pp. 1719-1722.

25. Meyer M., Huang E., Yuzhakov O., Ramanathan P., Ciaramella G., Bukreyev A. Modified mRNA-based vaccines elicit robust immune responses and protect guinea pigs from ebola virus disease. J. Infect. Dis., 2018, Vol. 217, no. 3, pp. 451-455.

26. Moderna announces additional positive phase 1 data from Cytomegalovirus (CMV) vaccine (mRNA-1647) and first participant dosed in phase 2 study. Available at: https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-additional-positive-phase-1-data.

27. Moderna Inc. Moderna COVID-19 Vaccine Update. January 25, 2021. Available at: https://investors.modernatx.com/static-files/1f770088-5909-457b-af99-7ff2454ba28a.

28. Pardi N., Hogan M.J., Pelc R.S., Muramatsu H., Andersen H., DeMaso C.R., Dowd K.A., Sutherland L.L., Scearce R.M., Parks R., Wagner W., Granados A., Greenhouse J., Walker M., Willis E., Yu J.-S., McGee C.E., Sempowski G.D., Mui B.L., Tam Y.K., Huang Y.-J., Vanlandingham D., Holmes V.M., Balachandran H., Sahu S., Lifton M., Higgs S., Hensley S.E., Madden T.D., Hope M.J., Kariko K., Santra S., Graham B.S., Lewis M.G., Pierson T.C., Haynes B.F., Weissman D. Zika virus protection by a single low-dose nucleoside-modified mRNA vaccination. Nature, 2017, Vol. 543, no. 7644, pp. 248-251.

29. Pardi N., Hogan M.J., Porter F.W., Weissman D. mRNA vaccines - a new era in vaccinology. Nat. Rev. Drug Discov, 2018, Vol. 17, no. 4, pp. 261-279.

30. Pardi N., LaBranche C.C., Ferrari G., Cain D.W, Tombacz I., Parks R.J., Muramatsu H., Mui B.L., Tam Y.K., Kariko K., Polacino P., Barbosa C.J., Madden T.D., Hope M.J., Haynes B.F., Montefiori D.C., Hu S.-L., Weissman D. Characterization of HIV-1 nucleoside-modified mRNA vaccines in rabbits and rhesus macaques. Mol. Ther. Nucleic Acids, 2019, Vol. 15, pp. 36-47.

31. Pardi N., Parkhouse K., Kirkpatrick E., McMahon M., Zost S.J., Mui B.L., Tam Y.K., Kariko K., Barbosa C.J., Madden T.D., Hope M.J., Krammer F., Hensley S.E., Weissman D. Nucleoside-modified mRNA immunization elicits influenza virus hemagglutinin stalk-specific antibodies. Nat. Commun, 2018, Vol. 9, no. 1, 3361. doi: 10.1038/s41467-018-05482-0.

32. Park K.S., Sun X., Aikins M.E., Moon J.J. Non-viral COVID-19 vaccine delivery systems. Adv. Drug Deliv. Rev., 2021, Vol. 169, pp. 137-151.

33. Polack F.P., Thomas S.J., Kitchin N., Absalon J., Gurtman A., Lockhart S., Perez J.L., Perez Marc G., Moreira E.D., Zerbini C., Bailey R., Swanson K.A., Roychoudhury S., Koury K., Li P., Kalina W.V., Cooper D., Frenck R.W Jr, Hammitt L.L., Tureci O., Nell H., Schaefer A., Unal S., Tresnan D.B., Mather S., Dormitzer P.R., §ahin U., Jansen K.U., Gruber W.C., C4591001 Clinical Trial Group. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N. Engl. J. Med., 2020, Vol. 383, no. 27, pp. 2603-2615.

34. Roers A., Hiller B., Hornung V. Recognition of endogenous nucleic acids by the innate immune system. Immunity, 2016, Vol. 44, no. 4, pp. 739-754.

35. Roth C., Cantaert T., Colas C., Prot M., Casademont I., Levillayer L., Thalmensi J., Langlade-Demoyen P., Gerke C., Bahl K., Ciaramella G., Simon-Loriere E., Sakuntabhai A. A modified mRNA Vaccine Targeting Immunodominant NS Epitopes Protects Against Dengue Virus Infection in HLA Class I Transgenic Mice. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 1424. doi: 10.3389/fimmu.2019.01424.

36. Samsa M.M., Dupuy L.C., Beard C.W., Six C.M., Schmaljohn C.S., Mason P.W., Geall A.J., Ulmer J.B., Yu D. Self-Amplifying RNA Vaccines for Venezuelan Equine Encephalitis Virus Induce Robust Protective Immunogenicity in Mice. Mol. Ther, 2019, Vol. 27, no. 4, pp. 850-865.

37. Sandbrink J.B., Shattock R.J. RNA Vaccines: A Suitable Platform for Tackling Emerging Pandemics? Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 608460. doi: 10.3389/fimmu.2020.608460

38. Tada T., Dcosta B.M., Samanovic-Golden M., Herati R.S., Cornelius A., Mulligan M.J., Landau N.R. Neutralization of viruses with European, South African, and United States SARS-CoV-2 variant spike proteins by convalescent sera and BNT162b2 mRNA vaccine-elicited antibodies. bioRxiv, 2021. doi: 10.1101/2021.02.05.430003

39. Tan X., Sun L., Chen J., Chen Z.J. Detection of Microbial Infections Through Innate Immune Sensing of Nucleic Acids. Annu. Rev. Microbiol., 2018, Vol. 72, pp. 447-478.

40. Torrecilla J., Rodnguez-Gascon A., Solims M.A., del Pozo-Rodriguez A. Lipid nanoparticles as carriers for RNAi against viral infections: current status and future perspectives. Biomed Res. Int., 2014, Vol. 2014, 161794. doi: 10.1155/2014/161794

41. Tung M.L., Tan B., Cherian R., Chandra B. Anti-phospholipid syndrome and COVID-19 thrombosis: connecting the dots. Rheumatol. Adv. Pract., 2021, Vol. 5, no. 1, rkaa081. doi: 10.1093/rap/rkaa081.

42. U.S. Food and Drug Administration. Moderna COVID-19 vaccine. Briefing document. Vaccines and related biological products advisory committee meeting, December 17, 2020. Available at: https://www.fda.gov/media/144434/download.

43. U.S. Food and Drug Administration. Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. Briefing document. Vaccines and related biological products advisory committee meeting, December 10, 2020. Available at: https://www.fda.gov/media/144245/download.

44. Uthman I.W., Gharavi A.E. Viral infections and antiphospholipid antibodies. Semin. Arthritis Rheum, 2002, Vol. 31, no. 4, pp. 256-263.

45. Verma I.M., Somia N. Gene therapy - promises, problems and prospects. Nature, 1997, Vol. 389, no. 6648, pp. 239-242.

46. Vogel A.B., Lambert L., Kinnear E., Busse D., Erbar S., Reuter K.C., Wicke L., Perkovic M., Beissert T., Haas H., Reece S.T., Sahin U., Tregoning J.S. Self-Amplifying RNA Vaccines Give Equivalent Protection against Influenza to mRNA Vaccines but at Much Lower Doses. Mol. Ther., 2018, Vol. 26, no. 2, pp. 446-455.

47. Walters A.A., Kinnear E., Shattock R.J., McDonald J.U., Caproni L.J., Porter N., Tregoning J.S. Comparative analysis of enzymatically produced novel linear DNA constructs with plasmids for use as DNA vaccines. Gene Ther., 2014, Vol. 21, no. 7, pp. 645-652.

48. Wollner C.J., Richner M., Hassert M.A., Pinto A.K., Brien J.D., Richner J.M. A mRNA-LNP vaccine against Dengue Virus elicits robust, serotype-specific immunity. bioRxiv, 2021. doi.org/10.1101/2021.01.05.425517.

49. World Health Organization (WHO). Draft landscape and tracker of COVID-19 candidate vaccines. Available at: https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines.

50. World Health Organization (WHO). Status of COVID-19 Vaccines within WHO EUL/PQ evaluation process. Guidance Document. Geneva, Switzerland, March 01, 2021. Available at: https://extranet.who.int/pqweb/sites/default/files/documents/Status_COVID_VAX_01March2021.pdf.

51. Wu K., Werner A.P., Koch M., Choi A., Narayanan E., Stewart-Jones G.B.E., Colpitts T., Bennett H., Boyoglu-Barnum S., Shi W., Moliva J.I., Sullivan N.J., Graham B.S., Carfi A., Corbett K.S., Seder R.A., Edwards D.K. Serum Neutralizing Activity Elicited by mRNA-1273 Vaccine. N. Engl. J. Med, 2021. doi: 10.1056/NEJMc2102179.

52. Zhang M., Sun J., Li M., Jin X. Modified mRNA-LNP vaccines confer protection against experimental DENV-2 Infection in Mice. Mol. Ther. Methods Clin. Dev., 2020, Vol. 18, pp. 702-712.

53. Zhou D., Dejnirattisai W., Supasa P., Liu C., Mentzer A.J., Ginn H.M., Zhao Y., Duyvesteyn H.M.E., Tuekprakhon A., Nutalai R., Wang B., Paesen G.C., Lopez-Camacho C., Slon-Campos J., Hallis B., Coombes N., Bewley K., Charlton S., Walter T.S., Skelly D., Lumley S.F., Dold C., Levin R., Dong T., Pollard A.J., Knight J.C., Crook D., Lambe T., Clutterbuck E., Bibi S., Flaxman A., Bittaye M., Belij-Rammerstorfer S., Gilbert S., James W., Carroll M.W., Klenerman P., Barnes E., Dunachie S.J., Fry E.E., Mongkolsapaya J., Ren J., Stuart D.I., Screaton G.R. Evidence of escape of SARS-CoV-2 variant B.1.351 from natural and vaccine-induced sera. Cell, 2021. doi: 10.1016/j.cell.2021.02.037.

54. Zhuang X., Qi Y., Wang M., Yu N., Nan F., Zhang H., Tian M., Li C., Lu H., Jin N. mRNA Vaccines encoding the HA protein of influenza A H1N1 virus delivered by cationic lipid nanoparticles induce protective immune responses in mice. Vaccines (Basel), 2020, Vol. 8, no. 1, 123. doi: 10.3390/vaccines8010123.

55. Zuo Y., Estes S.K., Ali R.A., Gandhi A.A., Yalavarthi S., Shi H., Sule G., Gockman K., Madison J.A., Zuo M., Yadav V., Wang J., Woodard W., Lezak S.P., Lugogo N.L., Smith S.A., Morrissey J.H., Kanthi Y., Knight J.S. Prothrombotic autoantibodies in serum from patients hospitalized with COVID-19. Sci. Transl. Med., 2020, Vol. 12, no. 570, eabd3876. doi: 10.1126/scitranslmed.abd3876.