Корригирующий эффект растворимых факторов макрофагов М2-фенотипа у детей с нарушением речи

Целью исследования явилась оценка безопасности и клинической эффективности ингаляционной иммунотерапии на основе интраназального введения биоактивных факторов макрофагов М2-фенотипа у детей с нарушением речевого развития, а также исследование влияния ингаляционной иммунотерапии на профиль цитокинов в сыворотке крови пациентов. В исследование, которое проводили по протоколу NCT04689282 (www.ClinicalTrials.gov), были включены 14 детей (9 мальчиков / 5 девочек), в возрасте от 3 до 8 лет, с расстройствами речи, связанными с перинатальными или постнатальными поражениями ЦНС различного генеза. Оценку состояния детей неврологом и логопедом проводили до начала терапии, по завершении курса (1 мес.) и через 6 месяцев. Образцы сыворотки крови для анализа цитокинового профиля получали до и через 1 месяц после терапии. Курсовое лечение с использованием интраназальных ингаляций кондиционных сред М2-макрофагов (по 2 мл 1 раз в сутки в течение 28-30 дней) было безопасным и хорошо переносимым. Ни у одного из 14 пролеченных детей не было отмечено выраженных побочных реакций и тяжелых нежелательных явлений. Интраназальная иммунотерапия приводила к уменьшению выраженности речевых расстройств, что проявлялось улучшением понимания речи на 45%, сенсомоторного уровя речи — на 51%, навыков словообразования — на 72%, а также двукратному возрастанию общей и мелкой моторики. У детей с наличием признаков расстройств аутистического спектра наряду с улучшением речевой активности, регистрировалось уменьшение выраженности аутоподобной симптоматики, о чем свидетельствовало статистически достоверное снижение балла по шкале CARS с 42,5 до 38,5 через 1 месяц и 33 баллов через 6 месяцев (р < 0,05). Клинический эффект проявлялся достаточно быстро — уже через месяц после первой процедуры — и сохранялся или усиливался в течение 6-месячного наблюдения. При этом две трети детей продемонстрировали отчетливое клиническое улучшение, у остальных улучшение было незначительным. Сравнительный анализ сывороточного уровня цитокинов в этих подгруппах показал, что дети с выраженным положительным ответом на ингаляционную иммунотерапию отличались: 1) исходно более высоким уровнем VEGF и IGF-1; и 2) снижением уровня TNFα в ответ на ингаляционную иммунотерапию. В целом нами впервые апробирован принципиально новый подход, основанный на применении растворимых факторов М2-макрофагов и интраназального пути их введения для лечения детей с выраженными речевыми нарушениями, и продемонстрирована безопасность и, по предварительным данным, эффективность подобного подхода.

1. Бадалян Л.О. Детская неврология. 5-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2019. 608 с.

2. Корнев А.Н. Основы логопатологии детского возраста: клинические и психологические аспекты. СПб.: Речь, 2006. 380 с.

3. Фотекова Т.А. Тестовая методика диагностики устной речи младших школьников. М.: АРКТМ, 2000. 55 с.

4. Шевела Е.Я., Сахно Л.В., Кафанова М.Ю., Давыдова М.Н., Андрушкевич М.М., Останин А.А., Черных Е.Р. Способ получения кондиционной среды, обладающей регенераторным потенциалом для интраназального введения при лечении заболеваний центральной нервной системы / Патент РФ. № 2016121776, заявл. 01.06.2016.

5. Alcala-Barraza S.R., Lee M.S., Hanson L.R., McDonald A.A., Frey WH. 2nd, McLoon L.K. Intranasal delivery of neurotrophic factors BDNF, CNTF, EPO, and NT-4 to the CNS. J. Drug Target., 2010, Vol. 18, no. 3, pp. 179-190.

6. Bajnok A., Berta L., Orban C., Veres G., Zadori D., Barta H., Meder U., Vecsei L., Tulassay T., Szabo M., Toldi G. Distinct cytokine patterns may regulate the severity of neonatal asphyxia-an observational study. J. Neuroinflammation, 2017, Vol. 14, no. 1, 244. doi:10.1186/s12974-017-1023-2.

7. Benedict C., Kern W., Schultes B., Born J., Hallschmid M. Differential sensitivity of men and women to anorexigenic and memory-improving effects of intranasal insulin. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, Vol. 93, pp. 1339-1344.

8. Bonneau D., Verny C., Uze J. Genetics of specific language impairments. Arch. Pediatr., 2004, Vol. 11, no. 10, pp. 1213-1216. (In French)

9. Chernykh E.R., Shevela E.Y., Sakhno L.V., Tikhonova M.A., Petrovsky Y.L., Ostanin A.A. The generation and properties of human M2-like macrophages: potential candidates for CNS repair? Cell. Therapy Transpl., 2010, Vol. 2, no 6, pp. 1-7.

10. di Marco B., Bonaccorso C.M., Aloisi E., d'Antoni S., Catania M.V. Neuro-inflammatory mechanisms in developmental disorders associated with intellectual disability and autism spectrum disorder: a neuro-immune perspective. CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2016, Vol. 15, no. 4, pp. 448-463.

11. Dhuria S.V., Hanson L.R., Frey W.H. 2nd. Intranasal delivery to the central nervous system: mechanisms and experimental considerations. J. Pharm. Sci., 2010, Vol. 99, no. 4, pp. 1654-1673.

12. Emanuele E., Orsi P., Barale F., diNemi S.U., Bertona M., Politi P. Serum levels of vascular endothelial growth factor and its receptors in patients with severe autism. Clin. Biochem., 2010, Vol. 43, pp. 317-319.

13. Ferguson B.J., Marler S., Altstein L.L., Lee E.B., Mazurek M.O., McLaughlin A., Macklin E.A., McDonnell E., Davis D.J., Belenchia A.M., Gillespie C.H., Peterson C.A., Bauman M.L., Margolis K.G., Veenstra-VanderWeele J., Beversdorf D.Q. Associations between cytokines, endocrine stress response, and gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder. Brain Behav. Immun., 2016, Vol. 58, pp. 57-62.

14. Hallschmid M., Benedict C., Schultes B., Born J., Kern W. Obese men respond to cognitive but not to catabolis brain insulin signaling. Int. J. Obes. (Lond.), 2008, Vol. 32, pp. 275-282.

15. Hanson L.R., Frey W.H. 2nd. Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease. BMC Neurosci., 2008, Vol. 9, Suppl. 3, S5. doi:10.1186/1471-2202-9-S3-S5.

16. Jin K., Wang X., Xie L., Mao X.O., Zhu W., Wang Y., Shen J., Mao Y., Banwait S., Greenberg D.A. Evidence for stroke-induced neurogenesis in the human brain. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2006, Vol. 103, pp. 13198-13202.

17. Jin K., Zhu Y., Sun Y., Mao X.O., Xie L., Greenberg D.A. Vascular endothelial growth factor (VEGF) stimulates neurogenesis in vitro and in vivo. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2002, Vol. 99, pp. 11946-11950.

18. Kempuraj D., Thangavel R., Natteru P.A., Selvakumar G.P., Saeed D., Zahoor H., Zaheer S., Iyer S.S., Zaheer A. Neuroinflammation induces neurodegeneration. J. Neurol. Neurosurg. Spine, 2016, Vol. 1, no. 1, 1003.

19. Lambrechts D., Carmeliet P. VEGF at the neurovascular interface: therapeutic implications for motor neuron disease. Biochim. Biophys. Acta, 2006, Vol. 1762, pp. 1109-1121.

20. Lange C., Storkebaum E., de Almodovar C.R., Dewerchin M., Carmeliet P. Vascular endothelial growth factor: a neurovascular target in neurological diseases. Nat. Rev. Neurol., 2016, Vol. 12, pp. 439-454.

21. Liu S.H., Shi X.J., Fan F.C., Cheng Y. Peripheral blood neurotrophic factor levels in children with autism spectrum disorder: a meta-analysis. Sci. Rep., 2021, Vol. 11, no. 1, 15. doi: 10.1038/s41598-020-79080-w.

22. Liu X.F., Fawcett J.R., Thorne R.G., DeFor T.A., Frey W.H. 2nd. Intranasal administration of insulin-like growth factor-I bypasses the blood-brain barrier and protects against focal cerebral ischemic damage. J. Neurol. Sci., 2001, Vol. 187, no. 1-2, pp. 91-97.

23. Louissaint A.Jr., Rao S., Leventhal C., Goldman S.A. Coordinated interaction of neurogenesis and angiogenesis in the adult songbird brain. Neuron, 2002, Vol. 34, no. 6, pp. 945-960.

24. Madathil S.K., Evans H.N., Saatman K.E. Temporal and regional changes in IGF-1/IGF-1R signaling in the mouse brain after traumatic brain injury. J. Neurotrauma, 2010, Vol. 27, pp. 95-107.

25. Masi A., Breen E.J., Alvares G.A., Glozier N., Hickie I.B., Hunt A., Hui J., Beilby J., Ravine D., Wray J., Whitehouse A.J.O., Guastella A.J. Cytokine levels and associations with symptom severity in male and female children with autism spectrum disorder. Mol. Autism, 2017, Vol. 8, 63. doi: 10.1186/s13229-017-0176-2.

26. Mason J.L., Xuan S., Dragatsis I., Efstratiadis A., Goldman J.E. Insulin-like growth factor (IGF) signaling through type 1 IGF receptor plays an important role in remyelination. J. Neurosci., 2003, Vol. 23, no. 20, pp. 7710-7718.

27. McAdams R.M., Juul S.E. The role of cytokines and inflammatory cells in perinatal brain injury. Neurol. Res. Int., 2012, Vol. 2012, 561494. doi:10.1155/2012/561494.

28. Nicoletti J.N., Shah S.K., McCloskey D.P., Goodman J.H., Elkady A., Atassi H., Hylton D., Rudge J.S., Scharfman H.E., Croll S.D. Vascular endothelial growth factor is up-regulated after status epilepticus and protects against seizure-induced neuronal loss in hippocampus. Neuroscience, 2008, Vol. 151, no. 1, pp. 232-241.

29. Nishibe M., Barbay S., Guggenmos D., Nudo R.J. Reorganization of motor cortex after controlled cortical impact in rats and implications for functional recovery. J. Neurotrauma, 2010, Vol. 27, no. 12, pp. 2221-2232.

30. Olmos G., Llado J. Tumour necrosis factor alpha: A link between neuroinflammation and excitotoxicity. Mediators Inflamm., 2014, Vol. 2014, 861231. doi: 10.1155/2014/861231

31. Oosthuyse B., Moons L., Storkebaum E., Beck H., Nuyens D., Brusselmans K., van Dorpe J., Hellings P., Gorselink M., Heymans S., Theilmeier G., Dewerchin M., Laudenbach V., Vermylen P., Raat H., Acker T., Vleminckx V., van den Bosch L., Cashman N., Fujisawa H., Drost M.R., Sciot R., Bruyninckx F., Hicklin D.J., Ince C., Gressens P., Lupu F., Plate K.H., Robberecht W., Herbert J.M., Collen D., Carmeliet P. Deletion of the hypoxiaresponse element in the vascular endothelial growth factor promoter causes motor neuron degeneration. Nat. Genet., 2001, Vol. 28, no. 2, pp. 131-138.

32. Pasqualetti G., Brooks D.J., Edison P. The role of neuroinflammation in dementias. Curr. Neurol. Neurosci. Rep., 2015, Vol. 15, no. 4, 17. doi: 10.1007/s11910-015-0531-7.

33. Sakhno L.V., Shevela E.Y., Tikhonova M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R. The phenotypic and functional features of human M2 macrophages generated under low serum conditions. Scand. J. Immunol., 2016, Vol. 83, no. 2, pp. 151-159.

34. Shohami E., Bass R., Wallach D., Yamin A., Gallily R. Inhibition of tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) activity in rat brain is associated with cerebroprotection after closed head injury. J. Cereb. Blood Flow Metab., 1996, Vol. 16, no. 3, pp. 378-384.

35. Silveira R.C., Procianoy R.S. Interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels in plasma and cerebrospinal fluid of term newborn infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. J. Pediatr., 2003, Vol. 143, no. 5, pp. 625-629.

36. Şimşek F., Işık Ü., Aktepe E., Kılıç F., Şirin F.B., Bozkurt M. Comparison of serum VEGF, IGF-1, and HIF-1a levels in children with autism spectrum disorder and healthy controls. J. Autism Dev. Disord., 2021. doi: 10.1007/s10803-020-04820-w.

37. Skaper S.D., Facci L., Giusti P. Neuroinflammation, microglia and mast cells in the pathophysiology of neurocognitive disorders: a review. CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2014, Vol. 13, no. 10, pp. 1654-1066.

38. Spetter M.S., Hallschmid М. Intranasal neuropeptide administration to target the human brain in health and disease. Mol. Pharm., 2015, Vol. 12, no. 8, pp. 2767-2780.

39. Sun Y., Jin K., Xie L., Childs J., Mao X.O., Logvinova A., Greenberg D.A. VEGF-induced neuroprotection, neurogenesis, and angiogenesis after focal cerebral ischemia. J. Clin. Invest., 2003, Vol. 111, no. 12, pp. 1843-1851.

40. Thorne R.G., Pronk G.J., Padmanabhan V., Frey W.H. 2nd. Delivery of IGF-I to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration. Neuroscience, 2004, Vol. 127, pp. 481-496.

41. Torun Y.T., Guney E., Aral A., Buyukta§kin D., Tunca H., Taner Y.I., i§eri E. Determination of serum vascular endothelial growth factor levels in attention deficit hyperactivity disorder: A case control study. Clin. Psychopharmacol. Neurosci., 2019, Vol. 17, no. 4, pp. 517-522.

42. Xie J., Huang L., Li X., Li H., Zhou Y., Zhu H., Pan T., Kendrick K.M., Xu W. Immunological cytokine profiling identifies TNF-a as a key molecule dysregulated in autistic children. Oncotarget, 2017, Vol. 8, no. 47, pp. 82390-82398.

43. Xiong Y., Mahmood A., Chopp M. Angiogenesis, neurogenesis and brain recovery of function following injury. Curr. Opin. Investig. Drugs, 2010, Vol. 11, no. 3, pp. 298-308.

44. Xu N., Li X., Zhong Y. Inflammatory cytokines: potential biomarkers of immunologic dysfunction in autism spectrum disorders. Mediators Inflamm., 2015, Vol. 2015, 531518. doi: 10.1155/2015/531518.

45. Zhao Y., Xiao W., Chen K., Zhan Q., Ye F., Tang X., Zhang X. Neurocognition and social cognition in remitted first-episode schizophrenia: correlation with VEGF serum levels. BMC Psychiatry, 2019, Vol. 19, no. 1, 403. doi: 10.1186/s12888-019-2397-8.

46. Zhu Y., Jin K., Mao X.O., Greenberg D.A. Vascular endothelial growth factor promotes proliferation of cortical neuron precursors by regulating E2F expression. FASEB J., 2003, Vol. 17, no. 2, pp. 186-193.

47. Zhu J., Jiang Y., Xu G., Liu X. Intranasal administration: a potential solution for cross-BBB delivering neurotrophic factors. Histol. Histopathol., 2012, Vol. 27, no. 5, pp. 537-548.