Некоторые ассоциации полиморфизмов генов Toll-подобных рецепторов и их клинико-патогенетические проявления при бронхиальной астме у детей

Распространенность бронхиальной астмы демонстрирует неизменный рост во всем мире в течение последних лет. Несмотря на все достижения аллергологии, контроля над заболеванием, даже при исключении всех социальных факторов риска и влияния сопутствующих заболеваний, удается достигнуть только у двух третей больных, в связи с чем возникает необходимость изучения эндогенных факторов, модифицирующих патогенез заболевания. Toll-подобные рецепторы являются основными молекулами распознавания патогенных паттернов в иммунной системе человека, поскольку любая аллергия является ошибкой распознавания, то мутация генов распознающих молекул может иметь непосредственное и разнонаправленное влияние на характер течения воспаления и его клинические проявления при бронхиальной астме. Для выявления этого влияния обследовано 65 пациентов с БА, выявлялись мутации генов Toll-рецепторов: TLR2-Arg753Glu, TLR4-Asp299Gly, TLR4-Ghr399Ile, TLR9-T1237C, TLR9-A2848G, субпопуляции лимфоцитов CD3, CD19, CD4, CD8, CD16, показатели фагоцитоза, уровни IgA, IgM, IgG, IgE и IL-6, IL-7, IL-9, оценка степени тяжести бронхиальной астмы и уровня ее контроля согласно критериям клинических рекомендаций по бронхиальной астме Минзрав РФ 2019 года. Нами показаны характерные клинические проявления исследованных мутаций. Выявлено более легкое течение заболевания, лучший ответ на терапию и более полный контроль над ним при однонуклеотидных заменах в генах Toll-подобных рецепторов 4 и 9 (TLR4-Asp299Gly, TLR4-Ghr399Ile, TLR9-T1237C, TLR9-A2848G) и, напротив, более тяжелое течение и худший ответ на терапию при мутации TLR2 с заменой Arg753Glu. В исследуемых группах определены особенности показателей иммунитета, характерные для генотипов с более легким и контролируемым течением БА: более высокое абсолютное число Т-хелперов при разнонаправленных изменениях числа Т-киллеров, но при таких генотипах неизменно сохраняется более высокое соотношение CD4/CD8. Также для них выявлены более высокие уровни показателей фагоцитоза, в первую очередь характеризующих хемотаксис, и IL-7, IL-9. Исключение составляет мутация TLR9-A2848G, при которой больший контроль заболевания и лучший ответ на терапию сочетаются с отсутствием изменений в изученных лабораторных признаках. При этом выявлена особенность генотипа исследованных пациентов с БА – сочетание мутаций Toll-подобных рецепторов 4 и 9. Это позволяет предположить наличие генетических паттернов, характеризующих группы пациентов с БА, различные по тяжести течения, ответу на терапию и степени контроля, что дает возможность персонализировать подходы к диагностике, профилактике и терапии заболевания.

1. Антонюк М.В., Гвозденко Т.А., Новгородцева Т.П., Виткина Т.И., Гельцер Б.И., Юренко А.В., Минеева Е.Е., Кнышова В.В. Особенности цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой в сочетании с ожирением // Медицинская иммунология, 2018. Т. 20, № 6. С. 913-920. doi: 10.15789/1563-0625-2018-6-913-920.

2. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА // Пульмонология, 2011. № 6. С. 87-93.

3. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л., Подольная М.А. Метаанализ распространенности астмоподобных симптомов и бронхиальной астмы в России (по результатам программы ISAAC) // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2016. № 4. С. 59-69.

4. Виткина Т.И., Новгородцева Т.П., Калинина Е.П., Лобанова Е.Г., Антонюк М.В. Иммунные механизмы формирования бронхиальной астмы контролируемого и частично контролируемого течения // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 3. С. 495-502. doi: 10.15789/1563-0625-2019-3-495-502.

5. Ганковская Л.В., Намазова-Баранова Л.С., Порядин Г.В., Греченко В.В., Ганковский В.А., Алексеева А.А., Салмаси Ж.М., Казимирский А.Н., Брагвадзе Б.Г., Свитич О.А. Изменение показателей врожденного иммунитета при тяжелой бронхиальной астме у детей // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 1. С. 99-106. doi: 10.15789/1563-0625-2019-1-99-106.

6. Евсеева Г.П., Холодок Г.Н., Морозова Н.В., Супрун Е.Н., Козлов В.А., Лазарь К.Г. Эпидемиология бронхолегочных заболеваний детей и подростков Хабаровского края // Бюллетень физиологии и патологии дыхания, 2016. Вып. 61. С. 31-35.

7. Камалтынова Е.М., Деев И.А., Белоногова Е.Г. Сравнительная эпидемиологическая характеристика бронхиальной астмы по данным программы «Международное исследование астмы и аллергии у детей» (International Study of Asthma and Allergy in Childhood) // Бюллетень сибирской медицины, 2009. № 4. С. 92-97.

8. Клинические рекомендации «Бронхиальная астма» [Электронный ресурс]. Министерство здравоохранения РФ, 2019. Режим доступа: http://spulmo.ru/upload/kr_bronhastma_2019.pdf.

9. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет, 2017. 160 с.

10. Смольникова М.В., Фрейдин М.Б., Смирнова С.В. Гены цитокинов как генетические маркеры атопической бронхиальной астмы с контролируемым и неконтролируемым течением // Медицинская иммунология, 2017. Т. 19, № 5. С. 605-614. doi: 10.15789/1563-0625-2017-5-605-614.

11. Смольникова М.В., Смирнова С.В., Ильенкова Н.А., Коноплева О.С. Иммунологические маркеры неконтролируемого течения атопической бронхиальной астмы у детей // Медицинская иммунология, 2017. Т. 19, № 4. С. 453-460. doi: 10.15789/1563-0625-2017-4-453-460.

12. Смольникова М.В., Смирнова С.В., Коноплева О.С. Цитокины и полиморфизм промоторных регионов генов (C-590T IL4 and C-597C IL10) как маркеры неконтролируемого течения атопической бронхиальной астмы у детей // Сибирский научный медицинский журнал, 2015. Т. 35, № 3. С. 4-9.

13. Berdeli A., Celik H.A., Özyürek R., Dogrusoz B., Aydin H.H. TLR-2 gene Arg753Gln polymorphism is strongly associated with acute rheumatic fever in children. J. Mol. Med., 2005, Vol. 83, pp. 535-541.

14. Chung K.F., Bel E.H., Wenzel S.E. AIRE-asthma insights and realities in Europe. European Respiratory Society Monograph, 2011, Vol. 51, 310 p.

15. Global initiative for Asthma. Global strategy for Asthma Management and Prevention 2020. Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2020/04/GINA-2020-full-report_-final-_wms.pdf.

16. Hu L., Tao H., Tao X., Tang X., Xu C. TLR2 Arg753Gln gene polymorphism associated with tuberculosis susceptibility: an updated meta-analysis. BioMed Res. Int., 2019, Vol. 2019, 2628101. doi: 10.1155/2019/2628101.

17. Lu K.C., Yang H.Y., Lin Y.F., Kao S.Y., Lai C.H., Chu C.M., Wu C.C., Sune S.L. The T-1237C polymorphism of the Toll-like receptor-9 gene is associated with chronic kidney disease in a han chinese population. Tohoku J. Exp. Med., 2011, Vol. 225, no. 2, pp. 109-116.

18. Mockenhaupt F.P., Cramer J.P., Hamann L., Stegemann M.S., Eckert J., Oh N.R., Otchwemah R.N., Dietz E., Ehrhardt S., Schröder N.W.J., Bienzle U., an Schumann R.R. Toll-like receptor (TLR) polymorphisms in African children: Common TLR-4 variants predispose to severe malaria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, Vol. 103, no. 1, pp. 177-182.

19. NHWS-National Health and Wellness Survey. Available at: https://www.kantarhealth.com/docs/datasheets/kh-national-health-and-wellness-survey.pdf.

20. Pabst S., Yenice V., Lennarz M., Tuleta I., Nickenig G., Gillissen A., Grohé C. Toll-like receptor 2 gene polymorphisms Arg677Trp and Arg753Gln in chronic obstructive pulmonary disease. Lung, 2009, Vol. 187, no. 3, pp. 173-178.

21. Panda A.K., Pattanaik S.S., Tripathy R., Das B.K. TLR-9 promoter polymorphisms (T-1237C and T-1486C) are not associated with systemic lupus erythematosus: a case control study and meta-analysis. Hum Immunol., 2013, Vol. 74, no. 12, pp. 1672-1678.

22. Prescott S.L. Allergy takes its toll: the role of Toll-like receptors in allergy pathogenesis. World Allergy Organ J., 2008, Vol. 1, no. 1, pp. 4-8.

23. Steiner M., Hawranek T., Schneider M., Ferreira F., Horejs-Hoeck J., Harrer A., Himly M. Elevated Tolllike receptor-induced CXCL8 secretion in human blood basophils from allergic donors is independent of Toll-Like receptor expression levels. PloS ONE, 2016, Vol. 11, no. 2, e0149275. doi: 10.1371/journal.pone.0149275.

24. Zakeri A., Russo M. Dual role of Toll-like receptors in human and experimental asthma models. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 1027. doi: 10.3389/fimmu.2018.01027.