Известные и малоизученные гемопоэтические и вазоактивные факторы роста при капиллярной гемангиоме сетчатки

В настоящее время патогенез развития капиллярной гемангиомы сетчатки изучен недостаточно. В связи с этим исследование уровней цитокинов в биологических жидкостях представляется весьма актуальным с целью расширения знаний о механизмах развития заболевания и поиска таргетной терапии. В представленном исследовании изучено содержание в сыворотке крови, слезной жидкости и стекловидном теле гемопоэтических и вазоактивных факторов роста у пациентов с капиллярной гемангиомой сетчатки. Всего обследовано 26 пациентов с ангиоматозом сетчатки. В качестве контроля использовали пробы сыворотки крови (n = 23) и слезной жидкости (n = 10) практически здоровых людей в возрасте от 22 до 46 (27,4±1,4 года) лет. Для сравнительной оценки концентраций цитокинов в стекловидном теле пациентов с капиллярной гемангиомой сетчатки использовали образцы стекловидного тела 6 пациентов (средний возраст 33±4,7 года; от 21 до 49 лет) с регматогенной отслойкой сетчатки. Концентрацию цитокинов в пробах определяли методом мультиплексного анализа на платформе хMAP в программе LuminexxPONENT 3.1, с помощью наборов ProcartaPlex (eBioscience, Австрия). В результате проведенной работы получена подробная характеристика вазоактивных факторов при капиллярной гемангиоме сетчатки. Выявлены нарушения в хемокиновой регуляции. В сыворотке крови было выявлено достоверное увеличение концентраций 3 вазоактивных факторов – PDGF-BB, HGF и PIGF-1, при снижении хемокинов – МСР-1, MIP-1α и MIP-1β. Частота выявления PIGF-1 и MIP-1α также достоверно отличалась от группы контроля. SCF достоверно чаще определялся у пациентов с ангиоматозом сетчатки только на системном уровне. Показаны корреляционные связи между показателями PDGF-BB и PIGF-1, а также PIGF-1 и MIP-1β. В слезной жидкости показано достоверное увеличение концентраций VEGF-A, HGF, VEGF-D, а также MCP-1. Отмечена инверсия концентраций PDGF-BB в сыворотке крови и слезной жидкости. Анализ внутриглазных уровней цитокинов выявил достоверное увеличение концентраций VEGF-A и HGF, при выраженном снижении MIP-1α и MIP-1β. Фактор роста PDGF-BB в 100% случаев определялся только в стекловидном теле пациентов с ангиоматозом сетчатки. С учетом выявленных характерных сдвигов интраокулярной продукции HGF/SF при капиллярной гемангиоме сетчатки, представляется актуальным поиск способов его ингибирования, что может стать основой новой терапевтической стратегии в лечении ангиоматоза сетчатки.

1. Коненков В.И., Королева Е.Г., Орлов Н.Б., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Новиков А.М., Дергачева Т.И. Изменения концентраций CCL-хемокинов (MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, RANTES и Eotaxin) в сыворотке крови женщин с миомой матки // Акушерство и гинекология, 2019. № 8. С. 107-111.

2. Нероев В.В., Киселева Т.Н., Новикова А.Ю., Рябина М.В., Илюхин П.А., Рамазанова К.А. Дифференциальная диагностика капиллярных гемангиом сетчатки и вазопролиферативных опухолей // Российский офтальмологический журнал, 2019. Т. 12, № 2. С. 39-47.

3. Нероев В.В., Зайцева О.В., Балацкая Н.В., Курчаева З.В. Интраокулярная и системная продукция эндотелина, эритропоэтина и VEGF-А при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии // Вестник КазНМУ, 2016. № 1. С. 257-262.

4. Чехонин В.П., Шеин С.А., Корчагина А.А., Гурина О.И. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза // Вестник РАМН, 2012. Т. 67, № 2. С. 23-34.

5. Abramsson A., Lindblom P., Betsholtz C. Endothelial and nonendothelial sources of PDGF-B regulate pericyte recruitment and influence vascular pattern formation in tumors. J. Clin. Invest., 2003, Vol. 112, pp. 1142-1151.

6. Achen M.G., Jeltsch M., Kukk E., Makinen T., Vitali A., Wilks A.F., Alitano K., Stacker A.S. Vascular endothelial growth factor D (VEGF-D) is a ligand for the tyrosine kinases VEGF receptor 2 (Flk1) and VEGF receptor 3 (Flt4). Proc. Natl. Acad. Sci., 1998, Vol. 95, pp. 548-553.

7. Augustin A.J. Placenta growth factor (PlGF) and retinal vascular diseases-current knowledge from experimental and clinical studies. Klin. Monbl. Augenheilkd., 2016, Vol. 233, no. 1, pp. 57-65.

8. Binderup M.L.M., Stendell A.S., Galanakis M., Møller H.U., Kiilgaard J.F., Bisgaard M.L. Retinal hemangioblastoma: prevalence, incidence and frequency of underlying von Hippel–Lindau disease. Br. J. Ophthalmol., 2018, Vol, 102, no. 7, pp. 942-947.

9. Bingle L., Brown N. J., Lewis C.E. The role of tumor-associated macrophages in tumor progression: implications for new anticancer therapies. J. Pathol., 2002, Vol. 196, pp. 254-265.

10. Bohling T., Hatva E., Kujala M., Claesson-Welsh L., Alitalo K., Haltia M. Expression of growth factors and growth factor receptors in capillary hemangioblastoma. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1996, Vol. 55, pp. 522-527.

11. Cao R., Xue Y., Hedlund E.M., Zhong Z., Tristaris K., Tondelli B., Lucchini F., Zhu Z., Dissing S., Cao Y. VEGFR1-mediated pericyte ablation links VEGF and PIGF to cancer-associated retinopathy. Proc. Natl. Acad. Sci., 2010, Vol. 107, pp. 856-886.

12. Cebulla C.M., Jockovich M.E., Piña Y., Boutrid H., Alegret A., Kulak A., Hackam A.S., bhattacharya S.K., Feuer W.J., Murray T.G. Basic fibroblast growth factor impact on retinoblastoma progression and survival. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2008, Vol. 49, no. 12, pp. 5215-5221.

13. Chan C.-C., Chew E.Y., Shen D., Hackett J., Zhuang Z. Expression of stem cells markers in ocular hemangioblastoma associated with von Hippel–Lindau (VHL) disease. Mol. Vis., 2005, Vol. 11, pp. 697-704.

14. Chan C.-C., Collins A.B., Chew E.Y. Molecular pathology of eyes with von Hippel–Lindau (VHL) disease: a review. Retina, 2007, Vol. 27, no. 1, pp. 1-7.

15. Chang J.H., Spraul C.W., Lynn M.L., Drack A., Grossniklaus H.E. The two-stage mutation model in retinal hemangioblastoma. Ophthalmic Genet., 1998, Vol. 19, no. 3, pp. 123-130.

16. Chew E.Y. Ocular manifestations of von Hippel–Lindau diease: clinical and genetic investigations. Trans. Am. Ophthalmol. Soc., 2005, Vol. 103, pp. 495-511.

17. Chou A., Toon C., Pickett J., Gill A.J. Von Hippel–Lindau syndrome. Front. Horm. Res., 2013, Vol. 41, pp. 30-49.

18. Dunavoelgyi R., Funk M., Sacu S., Georgopoulos M., Zlabinger G., Zehetmayer M., Schmidt-Erfurth U. Intraocular activation of angiogenic and inflammatory pathways in uveal melanoma. Retina, 2012, Vol. 32, no. 7, pp. 1373-1384.

19. Dutt P., Wang J.F., Groopman J.E. Stromal cell-derived factor-1 alpha and stem cell factor/kit ligand share signaling pathways in hemopoietic progenitors: a potential mechanism for cooperative induction of chemotaxis. J. Immunol., 1998, Vol. 161, pp. 3652-3658.

20. Gille J., Khalik M., König V., Kaufmann R. Hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) induces vascular permeability factor (VPF/VEGF) expression by cultured keratinocytes. J. Invest. Dermatol., 1998, Vol. 111, no. 6, pp. 1160-1165.

21. Gossage L., Eisen T., Maher E.R. VHL, the story of a tumour suppressor gene. Nat. Rev. Cancer., 2015, Vol. 15, no. 1, pp. 55-56.

22. Haddad N.M., Cavallerano J.D., Silva P.S. Von Hippel–lindau disease: a genetic and clinical review. Semin. Ophthalmol., 2013, Vol. 28, no. 5-6, pp. 377-386.

23. Hatva E., Böhling T., Jääskeläinen J., Persico M.G., Haltia M., Alitalo K. Vascular growth factors and receptors in capillary hemangioblastomas and hemangiopericytomas. Am. J. Pathol., 1996, Vol. 148, no. 3, pp. 763-765.

24. Holt S.C., Bruner J.M., Ordoñez N.G. Capillary hemangioblastoma. An immunohistochemical study. Am. J. Clin. Pathol., 1986, Vol. 86, no. 4, pp. 423-429.

25. Hong K.H., Ryu J., Han K.H. Monocyte chemoattractant protein-1-induced angiogenesis is mediated by vascular endothelial growth factor-A. Blood, 2005, Vol. 105, no. 4, pp. 1405-1407.

26. Jenny B., Harrison J.A., Baetens D., Tille J.C., Burkhardt K., Mottaz H., Kiss J.Z., Dietrich P.Y., De Tribolet N., Pizzolato G.P., Pepper M.S. Expression and localization of VEGF-C and VEGFR-3 in glioblastomas and haemangioblastomas. J. Pathol., 2006, Vol. 209, no. 1, pp. 34-43.

27. Kaelin W.G. Jr. Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome. Nat. Rev. Cancer., 2002, Vol. 2, no. 9, pp. 673-682.

28. Kiang L., Ross B.X., Yao J., Shanmugam S., Andrews C.A., Hansen S., Besirli C.G., Zacks D.N., Abcouwer S.F. Vitreous cytokine expression and a murine model suggest a key role of microglia in the inflammatory response to retinal detachment. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2018, Vol. 59, no. 8, pp. 3767-3778.

29. Krieg M., Marti H.H., Plate K.H. Coexpression of erythropoietin and vascular endothelial growth factor in nervous system tumors associated with von Hippel–Lindau tumor suppressor gene loss of function. Blood, 1998, Vol. 92, no. 9, pp. 3388-3393.

30. Kruizinga R.C., van Marion D.M., den Dunnen W.F., de Groot J.C., Hoving E.W., Oosting S.F., TimmerBosscha H., Derks R.P., Cornelissen C., van der Luijt R.B., Links T.P., de Vries E.G., Walenkamp A.M. Difference in CXCR4 expression between sporadic and VHL-related hemangioblastoma. Fam. Cancer., 2016, Vol. 15, no. 4, pp. 607-616.

31. Laviv Y., Wang J.L., Anderson M.P., Kasper E. Accelerated growth of hemangioblastoma in pregnancy: the role of proangiogenic factors and upregulation of hypoxia-inducible factor (HIF) in a non-oxygen-dependent pathway. Neurosurg. Rew., 2017, Vol. 42, no. 2, pp. 209-226.

32. Lewis G.P., Chapin E.A., Luna G., Linberg K.A., Fisher S.K. The fate of Muller’s glia following experimental retinal detachment: nuclear migration, cell division, and subretinal glial scar formation. Mol. Vis., 2010, Vol. 16, pp. 1361-1372.

33. Liang X., Shen D., Huang Y., Yin C., Bojanowski C.M., Zhuang Z., Chan C.C. Molecular pathology and CXCR4 expression in surgically excised retinal hemangioblastomas associated with von Hippel–Lindau disease. Ophthalmology, 2007, Vol. 114, no. 1, pp. 147-156.

34. Liss C., Fekete M.J., Hasina R., Lam C.D., Lingen M.W. Paracrine angiogenic loop between head-and-neck squamous-cell carcinomas and macrophages. Int. J. Cancer., 2001, Vol. 93, no. 6, pp. 781-785.

35. Lonser R.R., Glenn G.M., Walther M., Chew E.Y., Libutti S.K., Lineham W.M., Oldfield E.H. Von Hippel– Lindau disease. Lancet, 2003, Vol. 361, pp. 2059-2067.

36. Los M., Aarsman C.J., Terpstra L., Wittebol-Post D., Lips C.J., Blijham G.H., Voest E.E. Elevated ocular levels of vascular endothelial growth factor in patients with von Hippel–Lindau disease. Ann. Oncol., 1997, Vol. 8, no. 10, pp. 1015-1022.

37. Miyazawa K., Tsubouchi H., Naka D., Takahashi K., Okigaki M., Arakaki N., Nakayama H., Hirono S., Sakiyama O., Takahashi K., Gohda E., Daikuhara Y., Kitamura N. Molecular cloning and sequence analysis of cDNA for human hepatocyte growth factor. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, Vol. 163, pp. 967-973.

38. Naim R., Tolnay E., Mueller K.M., Kuhnen C. Co-expression of VEGF, c-Met and HGF/SF in secondary pleural tumors. Int. J. Mol. Med., 2004, Vol. 14, no. 5, pp. 787-791.

39. Neumann H.P., Wiestler O.D. Clustering of features of von Hippel–Lindau syndrome: evidence for a complex genetic locus. Lancet, 1991, Vol. 337, no. 8749, pp. 1052-1054.

40. Neumann H.P.H. Das von Hippel–Lindau Syndrom. Pathologe, 1993, Vol. 14, pp. 150-157.

41. Nordstrom-O’Brien M., van der Luijt R.B., van Rooijen E., van den Ouweland A.M., Majoor-Krakauer D.F., Lolkema M.P., van Brussel A., Voest E.E., Giles R.H. Genetic analysis of von Hippel–Lindau disease. Hum. Mutat., 2010, Vol. 31, no. 5, pp. 521-537.

42. Oh R.R., Park J.Y., Lee J.H., Shin M.S., Kim H.S., Lee S.K., Kim Y.S., Lee S.H., Lee S.N., Yang Y.M., Yoo N.J., Lee J.Y., Park W.S. Expression of HGF/SF and Met protein is associated with genetic alterations of VHL gene in primary renal cell carcinomas. APMIS, 2002, Vol. 110, no. 3, pp. 229-238.

43. Peter A.C. Ocular neovascularization. J. Mol. Med. (Berl)., 2013, Vol. 91, no. 3, pp. 311-321.

44. Pierscianek D., Wolf S., Keyvani K., El Hindy N., Stein K.P., Sandalcioglu I.E., Sure U., Mueller O., Zhu Y. Study of angiogenic signaling pathways in hemangioblastoma. Neuropathology, 2017, Vol. 37, no. 1, pp. 3-11.

45. Schoen M.A., Shields C.L., Say E.A.T., Douglass A.M., Shields J.A., Jampol L.M. Clinically invisible retinal hemangioblastomas detected by spectral domain optical coherence tomograhry and fluorescein angiography in twins. Retin. Cases. Brief. Rep., 2018, Vol. 12, no. 1, pp. 12-16.

46. Singh A., Shields J., Shields C. Solitary retinal capillary hemangioma: hereditary (von Hippel–Lindau disease) or nonhereditary? Arch. Ophthalmol., 2001, Vol. 119, no. 2, pp. 232-234.

47. Staller P., Sulitkova J., Lisztwan J., Moch H., Oakeley E. J., Krek W. Chemokine receptor CXCR4 downregulated by von Hippel–Lindau tumour suppressor pVHL. Nature, Vol. 425, no. 6955, pp. 307-311.

48. Takahashi S., Adachi K., Suzuki Y., Maeno A., Nakazawa M. Profiles of inflammatory cytokines in the vitreous fluid from patients with rhegmatogenous retinal detachment and their correlations with clinical features. Biomed. Res. Int., 2016, Vol. 2016, pp. 1-9.

49. Toy B.C., Agrón E., Nigam D., Chew E.Y., Wong W.T. Longitudinal analysis of retinal hemangioblastomatosis and visual function in ocular von Hippel–Lindau disease. Ophthalmology, 2012, Vol. 119, no. 12, pp. 2622-2630.

50. Varney M.L., Olsen K.J., Mosley R.L., Bucana C.D., Talmadge J.E., Singh R.K. Monocyte/macrophage recruitment, activation and differentiation modulate interleukin-8 production: a paracrine role of tumor-associated macrophages in tumor angiogenesis. In Vivo, 2002, Vol. 16, no. 6, pp. 471-477.

51. Vortmeyer A.O., Chan C-C., Chew E.Y., Mattenson D.M., Shen D.F., Wellmann A., Weil R., Zhuang Z. Morphologic and genetic analysis of retinal angioma associated with massive gliosis in a patient with von Hippel– Lindau disease. Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 1999, Vol. 237, no. 6, pp. 513-517.

52. Wang H., Shepard M.J, Zhang C., Dong L., Walker D., Guedez L., Park S., Wang Y., Chen S., Pang Y., Zhang Q., Gao C., Wong W.T., Wiley H., Pacak K., Chew E.Y., Zhuang Z., Chan C.C. Deletion of the von Hippel– Lindau gene in hemangioblasts causes hemangioblastoma-like lesions in murine retina. Cancer. Res., 2018, Vol. 78, no. 5, pp. 1266-1274.

53. Wang Y., Abu-Asab M.S., Shen D., Zhuang Z., Chew E.Y., Chan C.C. Upregulation of hypoxia-inducible factors and autophagy in von Hippel–Lindau-associated retinal hemangioblastoma. Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 2014, Vol. 252, no. 8, pp. 1319-1327.

54. Webster A.R., Maher E.R., Bird A.C., Gregor Z.J., Moore A.T. A clinical and molecular genetic analysis of solitary ocular angioma. Ophthalmology, 1999, Vol. 106, no. 3, pp. 623-629.

55. Weickhardt A.J., Williams D.S., Lee C.K., Chionh F., Simes J., Murone C., Wilson K., Parry M.M., Asadi K., Scott A.M., Punt C.J., Nagtegaal I.D., Price T.J., Mariadason J.M., Tebbutt N.C. Vascular endothelial growth factor D expression is a potential biomarker of bevacizumab benefit in colorectal cancer. Br. J. Cancer., 2015, Vol. 113, pp. 37-45.

56. Westermark B., Heldin C.H. Platelet-derived growth factor. Structure, function and implications in normal and malignant cell growth. Acta Oncol., 1993, Vol. 32, no. 2, pp. 101–105.

57. Xue Y., Lim S., Yang Y., Wang Z., Jensen L.D., Hedlund E.M., Andersson P., Sasahara M., Larsson O., Galter D., Cao R., Hosaka K., Cao Y. PDGF-BB modulates hematopoiesis and tumor angiogenesis by inducing erythropoietin production in stromal cells. Nat. Med., 2011, Vol. 18, no. 1, pp. 100-110.

58. Yong C., Shufeng Z., Chung-Ting P., Mengke Y., Libin C., Yuou Y., Mingwei Z., Jianhong L. Analysis of aqueous humor concentrations of cytokines in retinoblastoma. PLoS ONE, 2017, Vol. 12, no. 5, e0177337. doi: 10.1371/journal.pone.0177337.

59. Zagzag D., Krishnamachary B., Yee H., Okuyama H., Chiriboga L., Ali M.A., Melamed J., Semenza G.L. Stromal Cell-derived factor-1A and CXCR4 expression in hemangioblastoma and clear cell-renal cell carcinoma: von Hippel–Lindau Loss-of-function induces expression of a ligand and its receptor. Cancer. Res., 2005, Vol. 65, no. 14, pp. 6178-6188.