Поддержание CD4+ центральных и эффекторных клеток памяти в норме и в модели воспаления in vitro

В организме ключевым фактором для выживания и поддержания CD4⁺ центральных (Tcm) и эффекторных (Tem) клеток памяти является IL-7. При многих аутоиммунных заболеваниях детектируется повышенный уровень IL-7 в сыворотке крови, очаге воспаления, что ставит вопрос об участии данного гомеостатического фактора в выживании Т-клеток памяти, в том числе аутореактивных, в условиях воспаления. Целью исследования явилось изучение механизмов поддержания CD4⁺Т-клеток памяти в норме и в условиях воспаления. Мы разработали модель воспаления in vitro, основанную на индукции провоспалительных цитокинов, и оценили влияние IL-7 на сортированные популяции CD4⁺Tcm и Tem в норме и в модели воспаления in vitro. IL-7 способствовал сохранению CD4⁺Tcm во всех вариантах культур. В отсутствие контакта с прилипающей фракцией пролиферативный ответ Tcm и Tem на IL-7 был немного снижен как в норме, так и в условиях воспаления. Что говорит о меньшей чувствительности Т-клеток памяти к контактам с MHC и, возможно, необходимости в дополнительных сигналах для полноценной стимуляции IL-7. В пользу данного утверждения свидетельствуют и данные об экспрессии CD127 и CD132: в отсутствии контакта с MHC доля CD127⁺CD132⁺ клеток уменьшалась в обеих субпопуляциях CD4⁺ клеток памяти. В культурах in vitro IL-7 способствовал снижению экспрессии CD127 и увеличению экспрессии CD132 на CD4⁺Tcm и Tem. Мы охарактеризовали CD4⁺Tcm и Tem по аффинности Т-клетокчного рецептора (ТКР), используя уровень экспрессии CD5. Известно, что клетки с высокой аффинностью ТКР к собственным антигенам обладают более высокой экспрессией CD5. Tcm содержали большее количество CD5high клеток по сравнению с Tem. В культурах IL-7 способствовал поддержанию высокого уровня экспрессии CD5 на Tcm, который был сопоставим с уровнем экспрессии в периферической крови. Высокая экспрессия CD5 на Tem наблюдалась при добавлении IL-7 в модели воспаления in vitro. В отсутствие контакта с MHC число CD5^high среди CD4⁺Tem и Tcm снижалось. Таким образом, CD4+Tcm клетки с высоким родством к аутологичным антигенам, возможно, зависимы от наличия гомеостатических факторов, в частности IL-7, и контакта с антигенпрезентирующими клетками (АПК). В условиях воспаления не было выявлено изменений в механизме поддержания CD4⁺Tcm, в отличие от CD4⁺Tem. Менее зависимые от IL-7 в обычных условиях, CD4⁺CD5^highTem клетки накапливались в условиях воспаления в присутствии IL-7.

1. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление, 2003. Т. 2, № 3. С. 20-35.

2. Azzam H.S., Grinberg A., Lui K., Shen H., Shore E.W., Love P.E. CD5 expression is developmentally regulated by T cell receptor (TCR) signals and TCR avidity. J. Exp. Med., 1998, Vol. 188, no. 12, pp. 2301-2311.

3. Bani L., David D., Moreau J.L., Cayota A., Nakarai T., Ritz J., Thèzу J. Expression of the IL-2 receptor gamma subunit in resting human CD4 T lymphocytes: mRNA is constitutively transcribed and the protein stored as an intracellular component. Int. Immunol., 1997, Vol. 9, no. 4, pp. 573-580.

4. Bikker A., Hack C.E., Lafeber F.P., van Roon J.A. Interleukin-7: a key Mediator in T cell-driven autoimmunity, inflammation, and tissue destruction. Curr. Pharm. Des., 2012, Vol. 18, no. 16, pp. 2347-2356.

5. Caserta S., Zamoyska R. Memories are made of this: synergy of T cell receptor and cytokine signals in CD4(+) central memory cell survival. Trends Immunol., 2007, Vol. 28, no. 6, pp. 245-248.

6. Churchman S.M., Ponchel F. Interleukin-7 in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 2008, Vol. 47, no. 6, pp. 753-759.

7. Friedlein G., El Hage F., Vergnon I., Richon C., Saulnier P., Lecluse Y., Caignard A., Boumsell L., Bismuth G., Chouaib S., Mami-Chouaib F. Human CD5 protects circulating tumor antigenspecific CTL from tumor-mediated activation-induced cell death. J. Immunol., 2007, Vol. 178, no. 11, pp. 6821-6827.

8. Fry T.J., Connick E., Fallon J., Lederman M.M., Liewehr D.J., Spritzler J., Steinberg S.M., Wood L.V., Yarchoan R., Zuckerman J., Landay A., Mackall C.L. A potential role for interleukin-7 in T-cell homeostasis. Blood, 2001, Vol. 97, no. 10, pp. 2983-2990.

9. Gattinoni L., Speiser D.E., Lichterfeld M., Bonini C. T memory stem cells in health and disease. Nat. Med., 2017, Vol. 23, no. 1, pp. 18-27.

10. Henriques C.M., Rino J., Nibbs R.J., Graham G.J., Barata J.T. IL-7 induces rapid clathrin-mediated internalization and JAK3-dependent degradation of IL-7Ralpha in T cells. Blood, 2010, Vol. 115, no. 16, pp. 3269-3277.

11. Hong C., Luckey M.A., Ligons D.L., Waickman A.T., Park J.Y., Kim G.Y., Keller H.R., Etzensperger R., Tai X., Lazarevic V., Feigenbaum L., Catalfamo M., Walsh S.T.R., Park J.-H. Activated T cells secrete an alternatively spliced form of common gamma-chain that inhibits cytokine signaling and exacerbates inflammation. Immunity, 2014, Vol. 40, no. 6, pp. 910-923.

12. Lenz D.C., Kurz S.K., Lemmens E., Schoenberger S.P., Sprent J., Oldstone M.B., Homann D. IL-7 regulates basal homeostatic proliferation of antiviral CD4+ T cell memory. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, Vol. 101, no. 25, pp. 9357-9362.

13. Leung S., Liu X., Fang L., Chen X., Guo T., Zhang J. The cytokine milieu in the interplay of pathogenic Th1/ Th17 cells and regulatory T cells in autoimmune disease. Cell. Mol. Immunol., 2010, Vol. 7, no. 3, pp. 182-189.

14. Maldonado A., Mueller Y.M., Thomas P., Bojczuk P., O’Connors C., Katsikis P.D. Decreased effector memory CD45RA+CD62LCD8+ T cells and increased central memory CD45RA-CD62L+CD8+ T cells in peripheral blood of rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res. Ther., 2003, Vol. 5, no. 2, pp. R91-R96.

15. Mazzucchelli R., Durum S.K. Interleukin-7 receptor expression: intelligent design. Nat. Rev. Immunol., 2007, Vol. 7, no. 2, pp. 144-154.

16. Nakarai T., Robertson M.J., Streuli M., Wu Z., Ciardelli T.L., Smith K.A., Ritz J. Interleukin 2 receptor gamma chain expression on resting and activated lymphoid cells. J. Exp. Med., 1994, Vol. 180, no. 1, pp. 241-251.

17. Ordoñez-Rueda D., Lozano F., Sarukhan A., Raman C., Garcia-Zepeda E.A., Soldevila G. Increased numbers of thymic and peripheral CD4+CD25+Foxp3+ cells in the absence of CD5 signaling. Eur. J. Immunol., 2009, Vol. 39, no. 8, pp. 2233-2247.

18. Paukku K., Silvennoinen O. STATs as critical mediators of signal transduction and transcription: lessons learned from STAT5. Cytokine Growth Factor Rev., 2004, Vol. 15, no. 6, pp. 435-455.

19. Persaud S.P., Parker C.R., Lo W.L., Weber K.S., Allen P.M. Intrinsic CD4+ T cell sensitivity and response to a pathogen are set and sustained by avidity for thymic and peripheral complexes of self peptide and MHC. Nat. Immunol., 2014, Vol. 15, no. 3, pp. 266-274.

20. Pickens S.R., Chamberlain N.D., Volin M.V. Pope R.M., Talarico N.E., Mandelin A.M. 2nd, Shahrara S. Characterization of interleukin-7 and interleukin-7 receptor in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2011, Vol. 63, no. 10, pp. 2884-2893.

21. Read K.A., Powell M.D., McDonald P.W., Oestreich K.J. IL-2, IL-7, and IL-15: multistage regulators of CD4(+) T helper cell differentiation. Exp. Hematol., 2016, Vol. 44, no. 9, pp. 799-808.

22. Sasson S.C., Zaunders J.J., Zanetti G., King E.M., Merlin K.M., Smith D.E., Stanley K.K., Cooper D.A., Kelleher A.D. Increased plasma interleukin-7 level correlates with decreased CD127 and increased CD132 extracellular expression on T cell subsets in patients with HIV-1 infection. J. Infect. Dis., 2006, Vol. 193, no. 4, pp. 505-514.

23. Seyfarth J., Mütze N., Antony Cruz J., Kummer S., Reinauer C., Mayatepek E., Meissner T., Jacobsen M. CD4+ T-cells with high common γ chain expression and disturbed cytokine production are enriched in children with type-1 diabetes. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 820. doi: 10.3389/fimmu.2019.00820.

24. Waickman A.T., Park J.Y., Park J.H. The common gamma-chain cytokine receptor: tricks-and-treats for T cells. Cell. Mol. Life Sci., 2016, Vol. 73, no. 2, pp. 253-269.

25. Wang X.S., Li B.Z., Hu L.F., Wen P.F., Zhang M., Pan H.F., Ye D.Q. Perspectives of the relationship between IL-7 and autoimmune diseases. Clin. Rheumatol., 2013, Vol. 32, no. 12, pp. 1703-1709.

26. Zhou X.Y., Yashiro-Ohtani Y., Toyo-Oka K., Park C.S., Tai X.G., Hamaoka T. and Fujiwara H. CD5 costimulation up-regulates the signaling to extracellular signal-regulated kinase activation in CD4+CD8+ thymocytes and supports their differentiation to the CD4 lineage. J. Immunol., 2000, Vol. 164, no. 3, pp. 1260-1268.