ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ВНЕКЛЕТОЧНЫХ ПРОТЕИНАЗ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ (MMP2, MMP3, MMP9) И ГЕНА НЕОАНГИОГЕНЕЗА (VEGF) ПРИ МИКРОАНГИОПАТИЯХ СЕТЧАТКИ ГЛАЗА У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Целью исследования являлся анализ ассоциированности полиморфизма генов MMP2, MMP3, MMP9, VEGF с развитием непролиферативной диабетической ретинопатии (ДР) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2).

В исследование включен 201 пациент с СД2. Среди них 90 человек с ДР и 111 человек без признаков ДР. Исследовали полиморфизм генов MMP2 (rs2438650), MMP3 (rs3025058), MMP9 (rs3918242) и VEGF (rs699947 и rs3025039). Генотипирование осуществляли методом анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов и методом TaqMan-зондов.

При анализе комплексных генотипов пяти полиморфных позиций выявлена определенная закономерность в позитивно и негативно объединенных комплексах. Показано увеличение частоты CC генотипа в полиморфной позиции - 1306 гена MMP2 в группе пациентов с «ранним» развитием осложнения и повышение у пациентов с наличием ДР комбинации высокого уровня HbA1 c генотипами MMP2-1306CC и MMP9-1562CT. Компьютерное моделирование с визуальной реконструкцией сетевых взаимодействий генотипов, вовлеченных в регуляцию деструкции и ангиогенеза, и уровней HbA1с-продукции – интегрального показателя гликемии – выявило наличие различий в структурно-функциональной организации ген-генных и ген-белковых взаимодействий в группах больных с наличием и отсутствием ДР.

Построение интерактомных биологических сетей транскрипционной регуляции и метаболических путей и их топологический анализ позволяют строить и изучать генные и белковые взаимодействия применительно к исследованию патогенеза осложнений СД 2 типа для разработки в последующем подходов к персонифицированной профилактике и терапии.

1. Климонтов В.В., Тян Н.В., Орлов Н.Б., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Мякина Н.Е., Булумбаева Д.М., Коненков В.И. Взаимосвязь уровня фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и по-лиморфизма гена VEGFA с ишемической болезнью сердца у больных сахарным диабетом 2-го типа // Кардиология, 2017. Т. 57, № 5. С. 17-22.

2. Abu El-Asrar A., Midena E., Al-Shabrawey M., Mohammad G. New developments in the pathophysiology and management of diabetic retinopathy. J. Diabetes Res., 2013, Vol. 2013, 424258. doi: 10.1155/2013/424258.

3. Banyasz I., Szabo S., Bokodi G., Vannay A., Vásárhelyi B., Szabó A., Tulassay T., Rigó J. Genetic polymorphisms of vascular endothelial growth factor in severe preeclampsia. Mol. Hum. Reprod., 2006, Vol. 12, pp. 233-236.

4. Belo V., Luizon M., Carneiro P., Gomes V., Lacchini R., Lanna C., Souza-Costa D. Effect of metabolic syndrome risk factors and MMP-2 genetic variations on circulating MMP-2 levels in childhood obesity. Mol. Biol. Rep., 2013, Vol. 40, no. 3, pp. 2697-704.

5. Beránek M., Kolar P., Tschoplova S., Kankova K., Vasku A. Genetic variations and plasma levels of gelatinase A (matrix metalloproteinase-2) and gelatinase B (matrix metalloproteinase-9) in proliferative diabetic retinopathy. Mol. Vis., 2008, Vol. 14, pp. 1114-1121.

6. Busti C., Falcinelli E., Momi S., Gresele P. Matrix metalloproteinases and peripheral arterial disease. Intern. Emerg. Med., 2009, Vol. 5, pp. 13-25.

7. Csermely P., Korcsmáros T., Kiss H.J., London G., Nussinov R. Structure and dynamics of molecular networks: a novel paradigm of drug discovery: a comprehensive review. Pharmacol. Ther., 2013, Vol. 138, no. 3, pp. 333-408.

8. Di Y., Nie Q.-Z., Chen X.-L. Matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor expression change in experimental retinal neovascularization. Int. J. Ophthalmol., 2016, Vol. 9, no. 6, pp. 804-808.

9. Fattah A., Eltanamly R., Nabih M., Kamal M. Vascular endothelial growth factor gene polymorphism is not associated with diabetic retinopathy in egyptian patients. Middle East Afr. J. Ophthalmol., 2016, Vol. 23, no. 1, pp. 75-78.

10. Gong J., Sun Y. Association of VEGFgene polymorphisms with diabetic retinopathy: a meta-analysis. PLoS ONE, 2013, Vol. 8, no. 12, e84069. doi: 10.1371/journal.pone.0084069.

11. Guo L., Jiang F., Tang Y.-T., Si M.-Y., Jiao X.-Y. The association of serum vascular endothelial growth factor and ferritin in diabetic microvascular disease. Diabetes Technol. Ther., 2014, Vol. 16, no. 4, pp. 224-234.

12. Guo L., Lyu H. Meta analysis of the association between vascular endothelial growth factor -2578 C/A polymorphism and risk for diabetic retinopathy. Chin. J. Exp. Ophthalmol., 2015, Vol. 33, no. 1, pp. 70-75.

13. Han L., Zhang L., Xing W., Zhuo R., Lin X.L., Hao Y., Wu Q., Zhao J. The associations between VEGF gene polymorphisms and diabetic retinopathy susceptibility: a meta-analysis of 11 case-control studies review article. J. Diabetes Res., 2014, Vol. 2014, 805801. doi:10.1155/2014/805801.

14. Kowluru R., Zhong Q., Santos J. Matrix metalloproteinases in diabetic retinopathy: potential role of MMP-9. Expert Opin. Investig. Drugs, 2012, Vol. 21, no. 6, pp. 797-805.

15. Kuo J., Wong T., Rotter J. Challenges in elucidating the genetics of diabetic retinopathy. JAMA Ophthalmol., 2014, Vol. 132, no. 1, pp. 96-107.

16. Lvovs D., Favorova O.O., Favorov A.V. A polygenic approach to the study of polygenic diseases. Acta Naturae, 2012, Vol. 4, no. 3, pp. 62-76.

17. Metzger S., Koutsimpelas D., Brieger J. Transcriptional regulation of the VEGF gene in dependence of individual genomic variations. Cytokine, 2015, Vol. 76, no. 2, pp. 519-526.

18. Mohammad G., Kowluru R. Matrix metalloproteinase-2 in the development of diabetic retinopathy and mitochondrial dysfunction. Lab. Invest., 2010, Vol. 90, pp. 1365-1372.

19. Okamoto K., Mimura K., Murawak Y., Yuasa I. Association of functional gene polymorphisms of matrix metalloproteinase MMP-1, MMP-3 and MMP-9 with the progression of chronic liver disease. J. Gastr. Hepatol., 2005, Vol. 20, no. 7, pp. 1102-1108.

20. Opdenakker G. Matrix metalloproteinase in diabetic retinopathy. Acta Ophthalmologica, 2015, Vol. 93, S. 255.

21. Peeters S., Engelen L., Buijs J., Chaturvedi N., Fuller J., Schalkwijk C., Stehouwer C. Plasma levels of matrix metalloproteinase-2, -3, -10, and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are associated with vascular complications in patients with type 1 diabetes: the EURODIAB Prospective Complications Study. Cardiovasc. Diabetol., 2015, Vol. 14, p. 31

22. Price S., Greaves D.,Watkins H. Identification of novel, functional genetic variants in the human matrix metalloproteinase-2 gene: role of Sp1 in allele specific transcriptional regulation. J. Biol. Chem., 2001, Vol. 276, pp. 7549-7558.

23. Shannon P., Markiel A., Ozier O., Baliga N.S., Wang J.T.,Ramage D., Amin N., Schwikowski B., Ideker T. Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome Res., 2003, Vol. 13, no. 11, pp. 2498-2504.

24. Singh M., Tyagi S. Metalloproteinases as mediators of inflammation and the eyes: molecular genetic underpinnings governing ocular pathophysiology. Int. J. Ophthalmol., 2017, Vol. 10, no. 8, pp. 1308-1318.

25. Sun J., Keenan H., Cavallerano J., Asztalos B., Schaefer E., Sell D., Strauch C., Monnier V., Doria A., Aiello L., King G. Protection from retinopathy and other complications in patients with type 1 diabetes of extreme duration: the Joslin 50-Year Medalist Study. Diabetes Care, 2011, Vol. 34, no. 4, pp. 968-974.

26. Takahashi M., Haro H., Wakabayashi Y., Kawa-Uchi T., Komori H., Shinomiya K. The association of degeneration of the intervertebral disc with 5a/6a polymorphism in the promoter of the human matrix metalloproteinase-3 gene. J. Bone Joint Surg., 2001, Vol. 83 (B), pp. 491-495.

27. Tarallo S., Beltramo E., Berrone E., Dentelli P., Porta M. Effects of high glucose and thiamine on the balance between matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in vascular cells. Acta Diabetologica, 2010, Vol. 7, no. 2, pp. 105-111.

28. Tsai W.-C., Liang F.-C., Cheng J.-W., Lin L.-P., Chang S.-C., Chen H.-H., Pang J.-H.S. High glucose concentration up-regulates the expression of matrix metalloproteinase-9 and -13 in tendon cells. BMC Musculoskeletal Disorders, 2013, Vol. 14, p. 255.

29. Xie X.-J., Yang Y.-M., Jiang J.-K., Lu Y.-Q. Association between the vascular endothelial growth factor single nucleotide polymorphisms and diabetic retinopathy risk: a meta-analysis. J. Diabetes, 2017, Vol. 9, no. 8, pp. 738-753.

30. Yang J., Fan X.-H., Guan Y.Q., Li Y., Sun W., Yang X.-Z., Liu R.MMP-2gene polymorphisms in type 2 diabetes mellitus diabetic retinopathy. Int. J. Ophthalmol., 2010, Vol. 3, no. 2, pp. 137-140.

31. Yang J., Zhang T., Cui X., Ma Y., Wang H. Correlation of polymorphism of MMP-3 gene with the risk of type 2 diabetic retinopathy.Ann. Eye Sci., 2016, Vol. 31, no. 3. doi: 10.3978/j.issn.1000-4432.2016.09.11.

32. Yuen M., Chow W., Lam K. Diabetic retinopathy: from pathophysiology to treatment. Review Article. HKJ Ophthalmol., 2016, Vol. 20, no. 3, pp. 106-108.

33. Zhong Q., Kowluru R.A. Regulation of matrix metalloproteinase-9 by epigenetic modifications and the development of diabetic retinopathy. Diabetes, 2013, Vol. 62, no. 7, pp. 2559-2568.