Preview

Медицинская иммунология

Расширенный поиск

ИНТРАНАЗАЛЬНЫЕ ИНГАЛЯЦИИ БИОАКТИВНЫХ ФАКТОРОВ, ПРОДУЦИРУЕМЫХ М2-МАКРОФАГАМИ, В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ОРГАНИЧЕСКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

https://doi.org/10.15789/1563-0625-2018-4-577-588

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования – оценить безопасность и клиническую эффективность ингаляционной иммунотерапии на основе интраназального введения биоактивных факторов, продуцируемых М2-макрофагами, при лечении пациентов с органическими поражениями головного мозга (ОПМ).

В исследование, которое проводили по протоколу NCT02957123 (www.ClinicalTrails.gov), были включены 30 больных (10 мужчин и 20 женщин в возрасте от 18 до 81; Ме 62,5 лет) с ОПМ различного генеза. Оценку неврологического статуса и уровня 32 цитокинов в сыворотке крови больных проводили до начала курса ингаляционной иммунотерапии и через 2-3 дня после его завершения.

Курсовое лечение с использованием интраназальных ингаляций кондиционных сред М2- макрофагов (по 2 мл 1 раз в сутки в течение 28-30 дней) было безопасным и хорошо переносимым. Ни у одного из 30 пролеченных больных не было отмечено тяжелых нежелательных явлений и выраженных побочных реакций. Проведение ингаляционной иммунотерапии уже через 1 мес. после начала лечения сопровождалось положительной динамикой показателей неврологического статуса. При этом у 67% (20/30) больных регистрировался выраженный клинический ответ, который проявлялся коррекцией по всем используемым шкалам и вопросникам. Достигнутый эффект сохранялся также и через 6 мес. наблюдения. У остальных пациентов (33%, 10/30) отмечался умеренный клинический ответ в виде коррекции баллов по отдельным шкалам. В целом по группе пролеченных больных (n = 30) отмечалось: 1) снижение на 43% уровня тревоги и депрессии (по шкале HADS, pU=0,0008); 2) увеличение на 25% общей двигательной активности (устойчивости и походки, pU = 0,0001); 3) коррекция когнитивных функций (МоСа тест, pU = 0,007); 4) сокращение количества и уменьшение интенсивности симптомов болезни на 52% (pU = 0,0001). Установлено, что развитие выраженного клинического ответа на проводимую иммунотерапию сопряжено с коррекцией/нормализацией уровня фактора роста гепатоцитов (HGF) в сыворотке крови.

Ингаляционная иммунотерапия на основе интраназального введения биоактивных факторов, продуцируемых М2-макрофагами, позволяет повысить эффективность неврологического и функционального восстановления больных с органическими поражениями головного мозга. 

Об авторах

А. А. Останин
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник, лаборатория клеточной иммунотерапии,

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14,

ct_lab@mail.ru



М. Н. Давыдова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия

врач-невролог клиники иммунопатологии,

г. Новосибирск



Н. М. Старостина
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия

к.м.н., заслуженный врач РФ, заведующая отделением иммунологии клиники иммунопатологии,

г. Новосибирск



Л. В. Сахно
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия

к.б.н., старший научный сотрудник, лаборатория клеточной иммунотерапии,

г. Новосибирск



Е. Я. Шевела
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия

д.м.н., ведущий научный сотрудник, лаборатория клеточной иммунотерапии,

г. Новосибирск



Е. Р. Черных
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия

д.м.н., профессор, член-корр. РАН, заведующая лабораторией клеточной иммунотерапии,

г. Новосибирск



Список литературы

1. Alcalá-Barraza S.R., Lee M.S., Hanson L.R., McDonald A.A., Frey W.H., McLoon L.K. Intranasal delivery of neurotrophic factors BDNF, CNTF, EPO and NT-4 to the CNS. J. Drug Target., 2010, Vol. 18, no. 3, pp. 179-190.

2. Baum E., Pawlaczyk K., Mackowiak B., Sosinska P., Matecka M., Kolodziejczak B., Musielak M., Breborowicz A. Levels of hepatocyte growth factor in serum correlate with quality of life in hemodialysis patients. Int. J. Clin. Exp. Pathol., 2015, Vol. 8, no. 10, pp. 13477-13482.

3. Benedict C., Kern W., Schultes B., Born J., Hallschmid M. Differential sensitivity of men and women to anorexigenic and memory-improving effects of intranasal insulin. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, Vol. 93, no. 4, pp. 1339-1344.

4. Bottaro D.P., Rubin J.S., Faletto D.L., Chan A.M., Kmiecik T.E., Vande Woude G.F., Aaronson S.A. Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the c-met proto-oncogene product. Science, 1991, Vol. 251, no. 4995, pp. 802-804.

5. Chernykh E.R., Shevela E.Ya., Sakhno L.V., Tikhonova M.A., Petrovsky Ya.L., Ostanin A.A. The generation and properties of human M2-like macrophages: potential candidates for CNS repair? Cell Ther. Transplant., 2010, Vol. 2, no. 6, e.000080.01. doi: 10.3205/ctt-2010-en-000080.01.

6. Chernykh E.R., Kafanova M.Yu., Shevela E.Y., Adonina E.I., Sakhno L.V., Tikhonova M.A., Ostanin A.A. Autologous M2-like macrophage applications in children with cerebral palsy. Cell Ther Transplant., 2011, Vol. 3, no. 11, e.000092.01. doi: 10.3205/ctt-2011-en-000092.01.

7. Chernykh E.R., Kafanova M.Y., Shevela E.Y., Sirota S.I., Adonina E.A., Ostanin A.A., Kozlov V.A. Clinical experience with autologous M2-macrophages in children with severe cerebral palsy. Cell Transplant., 2014, Vol. 23, Suppl. 1, S97-104.

8. Chernykh E.R., Shevela E.Y., Starostina N.M., Morozov S.A., Davydova M.N., Menyaeva E.V., Ostanin A.A. Safety and therapeutic potential of M2-macrophages in stroke treatment. Cell Transplant., 2016, Vol. 25, no. 8, pp. 1461-1471.

9. Chopp M., Li Y. Stimulation of plasticity and functional recovery after stroke – cell-based and pharmacological therapy. European Neurological Review, 2011, Vol. 6, no. 2, pp. 97-100.

10. Crigler L., Robey R.C., Asawachaicharn A., Gaupp D., Phinney D.G. Human mesenchymal stem cell subpopulations express a variety of neuro-regulatory molecules and promote neuronal cell survival and neuritogenesis. Exp. Neurol., 2006, Vol. 198, no. 1, pp. 54-64.

11. Dhuria S.V., Hanson L.R., Frey W.H. Intranasal delivery to the central nervous system: mechanisms and experimental considerations. J. Pharm. Sci., 2010, Vol. 99, no. 4, pp. 1654-1673.

12. Donnelly D.J., Popovich P.G. Inflammation and its role in neuroprotection, axonal regeneration and functional recovery after spinal cord injury. Exp. Neurol., 2008, Vol. 209, no. 2, pp. 378-388.

13. Drago D., Cossetti C., Iraci N., Gaude E., Musco G., Bachi A., Pluchino S. The stem cell secretome and its role in brain repair. Biochimie, 2013, Vol. 95, no. 12, pp. 2271-2285.

14. Gordon S., Taylor P.R. Monocyte and macrophage heterogeneity. Nat. Rev. Immunol., 2005, Vol. 5, no. 12, pp. 953-964.

15. Gutierrez-Fernandez M., Fuentes B., Rodriguez-Frutos B., Ramos-Cejudo J., Vallejo-Cremades M.T., DiezTejedor E. Trophic factors and cell therapy to stimulate brain repair after ischaemic stroke. J. Cell Mol. Med., 2012, Vol. 16, no. 10, pp. 2280-2290.

16. Hallschmid M., Benedict C., Schultes B., Born J., Kern W. Obese men respond to cognitive but not to catabolis brain insulin signaling. Int. J. Obes. (Lond)., 2008, Vol. 32, no. 2, pp. 275-282.

17. Hamanoue M., Takemoto N., Matsumoto K., Nakamura T., Nakajima K., Kohsaka S. Neurotrophic effect of hepatocyte growth factor on central nervous system neurons in vitro. J. Neurosci. Res., 1996, Vol. 43, no. 5, pp. 554-564.

18. Hohlfeld R., Kerschensteiner M., Meinl E. Dual role of inflammation in CNS disease. Neurology, 2007, Vol. 68, no. 22, Suppl. 3, S58-S63.

19. Kerschensteiner M., Gallmeier E., Behrens L., Leal V.V., Misgeld T., Klinkert W.E., Kolbeck R., Hoppe E., Oropeza-Wekerle R.L., Bartke I., Stadelmann C., Lassmann H., Wekerle H., Hohlfeld R. Activated human T cells, B cells, and monocytes produce brain-derived neurotrophic factor in vitro and in inflammatory brain lesions: a neuroprotective role of inflammation. J. Exp. Med., 1999, Vol. 189, no. 5, pp. 865-870.

20. Kronfol Z., Remick D.G. Cytokines and the brain: implications for clinical psychiatry. Am. J. Psychiatry, 2000, Vol. 157, no. 5, pp. 683-694.

21. Lu D., Mahmood A., Qu C. Goussev A., Schallert T., Chopp M. Erythropoietin enhances neurogenesis and restores spatial memory in rats after traumatic brain injury. J. Neurotrauma, 2005, Vol. 22, no. 9, pp. 1011-1017.

22. Miyazawa T., Matsumoto K., Ohmichi H., Katoh H., Yamashima T., Nakamura T. Protection of hippocampal neurons from ischemia-induced delayed neuronal death by hepatocyte growth factor: a novel neurotrophic factor. J. Cereb. Blood Flow Metab., 1998, Vol. 18, no. 4, pp. 345-348.

23. Nakamura T., Mizuno S. The discovery of hepatocyte growth factor (HGF) and its significance for cell biology, life sciences and clinical medicine. Proc. Jpn Acad., Ser. B Phys. Biol. Sci., 2010, Vol. 86, no. 6, pp. 588-610.

24. Sakhno L.V., Shevela E.Ya., Tikhonova M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R. The phenotypic and functional features of human M2 macrophages generated under low serum conditions. Scand. J. Immunol., 2016, Vol. 83, no. 2, pp. 151-159.

25. Shimamura M., Sato N., Waguri S., Uchiyama Y., Hayashi T., Iida H., Nakamura T., Ogihara T., Kaneda Y., Morishita R. Gene transfer of hepatocyte growth factor gene improves learning and memory in the chronic stage of cerebral infarction. Hypertension, 2006, Vol. 47, pp. 742-751.

26. Thorne R.G., Pronk G.J., Padmanabhan V., Frey W.H. Delivery of IGF-I to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration. Neuroscience, 2004, Vol. 127, no. 2, pp. 481-496.

27. Thorne R.G., Hanson L.R., Ross T.M., Tung D., Frey W.H. Delivery of interferon-β to the monkey nervous system following intranasal administration. Neuroscience, 2008, Vol. 152, no. 3, pp. 785-797.

28. Wright J.W., Harding J.W. The brain hepatocyte growth factor/c-Met receptor system: a new target for the treatment of Alzheimer’s disease. J. Alzheimer’s Dis., 2015, Vol. 45, no. 4, pp. 985-1000.

29. Wright J.W., Kawas L.H., Harding J.W. The development of small molecule angiotensin IV analogs to treat Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Prog. Neurobiol., 2015, Vol. 125, pp. 26-46.

30. Yang X.T., Bi Y.Y., Feng D.F. From the vascular microenvironment to neurogenesis. Brain Res. Bull., 2011, Vol. 84, no. 1, pp. 1-7.

31. Yin Y., Cui Q., Li Y., Irwin N., Fischer D., Harvey A.R., Benowitz L.I. Macrophage-derived factors stimulate optic nerve regeneration. J. Neurosci., 2003, Vol. 23, no. 6, pp. 2284-2293.

32. Zhang Z.G., Chopp M. Neurorestorative therapies for stroke: underlying mechanisms and translation to the clinic. Lancet Neurol., 2009, Vol. 8, no. 5, pp. 491-500.

33. Zhu J., Jiang Y., Xu G., Liu X. Intranasal administration: a potential solution for cross-BBB delivering neurotrophic factors. Histol. Histopathol., 2012, Vol. 27, no. 5, pp. 537-548.


Для цитирования:


Останин А.А., Давыдова М.Н., Старостина Н.М., Сахно Л.В., Шевела Е.Я., Черных Е.Р. ИНТРАНАЗАЛЬНЫЕ ИНГАЛЯЦИИ БИОАКТИВНЫХ ФАКТОРОВ, ПРОДУЦИРУЕМЫХ М2-МАКРОФАГАМИ, В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ОРГАНИЧЕСКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА. Медицинская иммунология. 2018;20(4):577-588. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2018-4-577-588

For citation:


Ostanin A.A., Davydova M.N., Starostina N.M., Sakhno L.V., Shevela E.Y., Chernykh E.R. INTRANASAL INHALATIONS OF BIOACTIVE FACTORS PRODUCED BY M2 MACROPHAGES IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH ORGANIC BRAIN SYNDROME. Medical Immunology (Russia). 2018;20(4):577-588. (In Russ.) https://doi.org/10.15789/1563-0625-2018-4-577-588

Просмотров: 188


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1563-0625 (Print)
ISSN 2313-741X (Online)