ДИСБАЛАНС В СИСТЕМЕ «ЦИТОКИНОВАЯ СЕТЬ – РЕГУЛЯТОРНО-ТРАНСПОРТНЫЕ БЕЛКИ» ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДАХ БЕСПЛОДИЯ В ПРОГРАММАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ

При лечении хронического бесплодия эффективность программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) не превышает 40%. Важнейшей задачей является изучение патогенетических механизмов, выявление и коррекция факторов, отрицательно влияющих на прогноз наступления и исход ожидаемой беременности. Известно, что гиперсекреция цитокинов препятствует имплантации, однако их взаимосвязь с иммунорегуляторными белками при различных видах бесплодия малоизученна.

Цель исследования: изучение изменений содержания цитокинов (IL-8, IL-6, TNFα, IFNγ), лактоферрина и α2-макроглобулина в фолликулярной жидкости и венозной крови женщин с бесплодием различного генеза, для оценки их влияния на результаты программ ЭКО.

Изученные показатели определялись в образцах, полученных в день проведения трансвагинальной пункции фолликулов у 28 бесплодных с наружным генитальным эндометриозом, 38 – с хроническим эндометритом, 31 – с синдромом поликистозных яичников, 25 с аденомиозом, а также у группы сравнения (37 женщин с «чистым» трубным фактором бесплодия). По результатам ЭКО женщины были ретроспективно разделены на забеременевших и незабеременевших.

Установлено, что при наружном генитальном эндометриозе в фолликулярной жидкости и крови снижено содержание хемоаттрактанта IL-8 и модулирующего его синтез лактоферрина, обладающего антипролиферативной активностью. При трубном бесплодии, ассоциированном с хроническим эндометритом, выявлено повышение концентрации провоспалительного TNFα и лактоферрина в крови незабеременевших, свидетельствующее о наличии скрытого воспаления. У женщин с синдромом поликистозных яичников снижена концентрация TNFα в фолликулярной жидкости и крови на фоне повышенного содержания IFNγ. При аденомиозе повышен уровень IFNγ в фолликулярной жидкости при сниженном содержании регуляторно-транспортного α2-макроглобулина в крови.

Выявленные изменения концентраций цитокинов и регулирующих их синтез белков у бесплодных женщин обосновывают неэффективность программ ЭКО в ряде случаев – данный дисбаланс оказывает негативное влияние на развитие ооцитов, формирование и развитие эмбрионов, а также на их способность к имплантации. Необходимо углубленное изучение подобных факторов патогенеза для совершенствования подходов к предгравидарной подготовке, повышающих эффективность лечения хронического бесплодия методом ЭКО.

1. Зорина Р.М., Маркина Л.А., Зорина В.Н., Баженова Л.Г., Чирикова Т.С., Зорин Н.А. Некоторые острофазовые белки и цитокины в сыворотке крови у женщин с бесплодием воспалительного генеза при проведении программ экстракорпорального оплодотворения // Российский вестник акушера-гинеколога, 2010. Т. 10, № 4. C. 13-16. [Zorina R.M., Markina L.A., Zorina V.N., Bazhenova L.G., Chirikova T.S., Zorin N.A. Some acute-phase proteins and cytokines in the serum of women with infertility of inflammatory genesis in the implementation of in vitro fertilization programs. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa = Russian Bulletin of the Obstetrician-Gynecologist, 2010, Vol. 10, no. 4, pp. 13-16. (In Russ.)]

2. Зорина В.Н., Третьякова Т.В., Зорина Р.М., Баженова Л.Г., Рябичева Т.Г., Зорин Н.А. Сравнительное содержание регуляторно-транспортных белков, цитокинов и специфических иммунных комплексов в крови, перитонеальной жидкости и кистозном содержимом у женщин при наружном эндометриозе // Акушерство и гинекология, 2012. № 6. C. 28-35. [Zorina V.N., Tretyakova T.V., Zorina R.M., Bazhenova L.G., Ryabicheva T.G., Zorin N.A. The comparative levels of regulatory transport proteins, cytokines, and specific immune complexes in the blood, peritoneal fluid, and cystic contents of women with external endometriosis. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology, 2012, no. 6, pp. 28-35. (In Russ.)]

3. Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников. М: МЕДпресс-информ, 2015. 288 c. [Nazarenko T.A. Stimulation of the function of the ovaries]. Moscow: MEDpress-inform, 2015. 288 p.

4. Овчарук Э.А., Хадарцева К.А., Овчарук В.Л. Хронические аутоиммунные эндометриты диагностика и лечение // Вестник новых медицинских технологий, 2013. №. 1. С. 10-13. [Ovcharuk E.A., Khadartseva K.A., Ovcharuk V.L. Autoimmune chronic endometritis diagnostics and treatment. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy = Journal of New Medical Technologies, 2013, no. 1, pp. 10-13. (In Russ.)]

5. Ярилин А.А. Иммунология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с. [Yarilin A.A. Immunology: textbook]. Moscow: GEOTAR-Media, 2010. 752 p.

6. Actor J.K., Hwang S.A., Kruzel M.L. Lactoferrin as a Natural Immune Modulator. Curr. Pharm. Des., 2009, Vol. 15, no. 17, pp. 1956-1973.

7. Altun T., Jindal S., Greenseid K., Shu J., Pal L. Low follicular fluid IL-6 levels in IVF patients are associated with increased likelihood of clinical pregnancy. J. Assist. Reprod. Genet., 2011, Vol. 28, no. 3, pp. 245-251.

8. Bahamondes L., Makuch M.Y. Infertility care and the introduction of new reproductive technologies in poor resource settings. Reprod. Biol. Endocrinol., 2014, no. 12, p. 87.

9. Birkenmeier G. Targetting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha-2- macroglobulin. Modern. Asp. Immunobiol., 2001, Vol. 3, pp. 32-36.

10. Bode J.G., Fischer R., Haussinger D., Graeve L., Heinrich P.C., Schaper F. The inhibitory effect of IL-1 beta on IL-6-induced alpha 2-macroglobulin expression in due activation NF-kappa B. J. Immunol., 2001, Vol. 167, no. 3, pp. 1469-1481.

11. Chiabrando G.A., Vides M.A., Sanchez M.C. Differential binding properties of human pregnancy zone protein- and alpha2-macroglobulin-proteinase complexes to low-density lipoprotein receptor-related protein. J. Arch. Biochem. Biophys., 2002, Vol. 398, no. 1, pp. 73-78.

12. Guo R., Zheng Y., Yang J., Zheng N. Association of TNF-alpha, IL-6 and IL-1beta gene polymorphisms with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. BMC Genet., 2015, no. 16, p. 5.

13. Huddleston H., Irwin J.C., Giudice L.C. Mesenchymal stem/progenitors and other endometrial cell types from women with polycystic ovary syndrome (PCOS) display inflammatory and oncogenic potential. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013, Vol. 98, no. 9, pp. 3765-3775.

14. Jørgensen H., Hill A.S., Beste M.T., Kumar M.P., Chiswick E., Fedorcsak P., Isaacson K.B., Lauffenburger D.A., Griffith L.G., Qvigstad E. Peritoneal fluid cytokines related to endometriosis in patients evaluated for infertility. Fertil. Steril., 2017, Vol. 107, no. 5, pp. 1191-1199.

15. Kushnir V.A., Solouki S., Sarig-Meth T., Vega M.G., Albertini D.F., Darmon S.K. Systemic Inflammation and autoimmunity in women with chronic endometritis. Am. J. Reprod. Immunol., 2016, Vol. 75, no. 6, pp. 672-677.

16. Minici F., Tiberi F., Tropea A., Orlando M., Gangale M.F., Romani F., Campo S., Bompiani A., Lanzone A., Apa R. Endometriosis and human infertility: a new investigation into the role of eutopic endometrium. Hum. Reprod., 2008, Vol. 23, no. 3, pp. 530-537.

17. Mount S., Mead P., Cooper K. Chlamydia trachomatis in the endometrium: can surgical pathologists indentify plasma cell. Adv. Anat. Pathol., 2001, Vol. 8, no. 6, pp. 327-329.

18. Mu Y., Hu X., He J., Liu H., Zhang L., Liu H., Hao Z. Serum levels of vascular endothelial growth factor and cancer antigen 125 are related to the prognosis of adenomyosis patients after interventional therapy. Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, Vol. 8, no. 6, pp. 9549-9554.

19. Petersen C.M. Alpha 2-macroglobulin and pregnancy zone protein. Serum levels, alpha 2-macroglobulin receptors, cellular synthesis and aspects of function in relation to immunology. Dan. Med. Bull., 1993, Vol. 40, no. 4, pp. 409-446.

20. Rahiminejad M.E., Moaddab A., Ebrahimi M., Rabiee S., Zamani A., Ezzati M., Abdollah Shamshirsaz A. The relationship between some endometrial secretion cytokines and in vitro fertilization. Iran J. Reprod. Med., 2015, Vol. 13, no. 9, pp. 557-562.

21. Singh M., Chaudhry P., Asselin E. Bridging endometrial receptivity and implantation: network of hormones, cytokines, and growth factors. J. Endocrinol., 2011, Vol. 210, no. 1, pp. 5-14.

22. Siqueiros-Cendón T., Arévalo-Gallegos S., Iglesias-Figueroa B.F., García-Montoya I.A., Salazar-Martínez J., Rascón-Cruz Q. Immunomodulatory effects of lactoferrin. Acta Pharmacologica Sinica, 2014, no. 35, pp. 557-566.

23. Tortorella C., Piazzolla G., Matteo M., Pinto V., Tinelli R., Sabbà C., Fanelli M., Cicinelli E. Interleukin-6, interleukin-1β, and tumor necrosis factor α in menstrual effluents as biomarkers of chronic endometritis. Fertil. Steril., 2014, Vol. 101, no. 1, pp. 242-247.

24. Ulukus M., Ulukus E.C., Seval Y., Cinar O., Zheng W., Arici A. Expression of interleukin-8 receptors in patients with adenomyosis. Fertil. Steril., 2006, Vol. 85, no. 3, pp. 714-720.

25. Wu S.M., Patel D.D., Pizzo S.V. Oxidized alpha2-macroglobulin (alpha 2M) differentially regulates receptor binding by cytokines/growth factors: implications for tissue injury and repair mechanisms in inflammation. J. Immunol., 1998, Vol. 161, no. 8, pp. 4356-4365.

26. Zhihong N., Yun F., Pinggui Z., Sulian Z., Zhang A. Cytokine profiling in the eutopic endometrium of adenomyosis during the implantation window after ovarian stimulation. Reprod Sci., 2016, Vol. 23, no. 1, pp. 124-133.