РОЛЬ ЦИТОКИНОВ СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА-36 В ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА

В последнее десятилетие значительно расширились представления об иммунных механизмах развития псориаза. В данном обзоре описаны биологические свойства цитокинов семейства интерлейкина-36 (IL-36) и их роль в патогенезе бляшечного псориаза, генерализованного пустулезного псориаза и псориатического артрита. Кератиноциты и дендритные клетки являются основными источниками IL-36 в коже. Продукция данного цитокина многократно усиливается при воспалении. Проведенные исследования показали, что в пораженной коже больных псориазом наблюдается повышенная экспрессия IL-36α и IL-36γ. IL-36γ можно рассматривать в качестве специфического маркера псориаза, который не встречается при других воспалительных заболеваниях кожи (нейродермит, красный плоский лишай, экзема). Уровень этого цитокина коррелирует с тяжестью псориаза и снижается после анти-TNFα-терапии. Высокий уровень цитокинов IL-36 в области псориатических высыпаний коррелирует с повышенной концентрацией в коже провоспалительных TNFα, IL-17, IL-22 и IFNγ. Приведены литературные данные о роли мутациии гена IL-36RN, кодирующего антагонист рецептора IL-36ra, в развитии генерализованного пустулезного псориаза (ГПП). Избыточная активность агонистов IL-36, приводящая к накоплению нейтрофильных гранулоцитов в эпидермисе, может быть ключевым событием в патогенезе ГПП. В статье отражены современные представления о роли нейтрофильных гранулоцитов в развитии хронических воспалительных процессов, лежащих в основе патогенеза псориаза. Протеазы нейтрофилов катепсин G, эластаза и протеиназа-3 являются мощными IL-36-активирующими ферментами, повышающими активность цитокинов IL-36 до 500 раз. В данном обзоре описан новый механизм участия нейтрофилов в иммунном ответе – нетоз. Во время нетоза во внеклеточное пространство выделяется большое количество цитокинов, антимикробных пептидов, внутриклеточных компонентов, сериновых протеаз, которые могут быть вовлечены в инициирование и поддержание хронического воспалительного процесса при псориазе.

Появление сведений о роли новых цитокинов семейства IL-36 в качестве одних из основных медиаторов псориаза открыло новые терапевтические цели для лечения этого заболевания и разработки новых методов таргетной терапии. Специфическое блокирование передачи сигналов IL-36R или ингибирование нейтрофильных протеаз катепсина G, нейтрофильной эластазы, осуществляющих активацию членов семейства IL-36, вероятно, будет успешной стратегией в терапии псориаза. 

1. Коротина О.Л., Генералов И.И. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, функции // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2012. № 4. С. 23-32. [Korotina O.L., Generalov I.I. Neutrophil extracellular traps: mechanisms of formation, functions. Immunopatologiya, Allergologiya, Infektologiya = International Journal of Immunopathology, Allergology, Infectology, 2012, no. 4, pp. 23-32. (In Russ.)]

2. Самцов А.В., Барбинов В.В. Дерматовенерология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 432 с. [Samtsov A.V., Barbinov V.V. Dermatovenerology: textbook]. Moscow: GEOTAR-Media, 2016. 432 p.

3. Baliwag J., Barnes D.H., Johnston A. Cytokines in psoriasis . Cytokine, 2015, Vol. 73, no. 2, pp. 342-350.

4. Blumberg H., Dinh H., Dean C.Jr., Trueblood E.S., Bailey K., Shows D., Bhagavathula N., Aslam M.N., Varani J., Towne J.E., Sims J.E. IL-1RL2 and its ligands contribute to the cytokine network in psoriasis. J. Immunol., 2010, Vol. 185, no. 7, pp. 4354-4362.

5. Blumberg H., Dinh H., Trueblood E.S., Pretorius J., Kugler D., Weng N., Kanaly S.T., Towne J.E., Willis C.R., Kuechle M.K., Sims J.E., Peschon J.J. Opposing activities of two novel members of the IL-1 ligand family regulate skin inflammation. J. Exp. Med., 2007, Vol. 204, no. 11, pp. 2603-2614.

6. Carrier Y., Ma H.L., Ramon H.E., Napierata L., Small C., O’Toole M., Young D.A., Fouser L.A., NickersonNutter C., Collins M., Dunussi-Joannopoulos K., Medley Q.G. Inter-regulation of Th17 cytokines and the IL-36 cytokines in vitro and in vivo: implications in psoriasis pathogenesis. J. Invest. Dermatol., 2011, Vol. 131, no. 12, pp. 2428-2437.

7. Chiricozzi A., Guttman-Yassky E., Suarez-Farinas M., Nograles K.E., Tian S., Cardinale I., Chimenti S., Krueger J.G. Integrative responses to IL-17 and TNF-alpha in human keratinocytes account for key inflammatory pathogenic circuits in psoriasis. J. Invest. Dermatol., 2011, Vol. 131, no. 131, no. 3, pp. 677-687.

8. Derer A., Groetsch B., Harre U., Böhm C., Towne J., Schett G., Frey S., Hueber A.J. Blockade of IL-36 receptor signaling does not prevent from TNF-induced arthritis. PLoS ONE, 2014, Vol. 9, no. 8, e101954. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0101954.

9. D’Erme A.M., Wilsmann-Theis D., Wagenpfeil J., Hölzel M., Ferring-Schmitt S., Sternberg S., Wittmann M., Peters B., Bosio A., Bieber T., Wenzel J. IL36gamma (IL1F9) is a biomarker for psoriasis skin lesions. J. Invest. Dermatol., 2015, Vol. 135, no. 4, pp. 1025-1032.

10. Dietrich D., Gabay C. IL 36 has proinflammatory effects in skin but not in joints. Nat. Rev. Rheumatol., 2014, Vol. 10, no. 11, pp. 639-640.

11. Dietrich D., Martin P., Flacher V., Sun Y., Jarrossay D., Brembilla N., Mueller C., Arnett H.A., Palmer G., Towne J., Gabay C. Interleukin-36 potently stimulates human M2 macrophages, Langerhans cells and keratinocytes to produce pro-inflammatory cytokines. Cytokine, 2016, Vol. 84, pp. 88-98.

12. Foster A.M., Baliwag J., Chen C.S., Guzman A.M., Stoll S.W., Gudjonsson J.E., Ward N.L., Johnston A. IL-36 promotes myeloid cell infiltration, activation, and inflammatory activity in skin. J. Immunol., 2014, Vol. 192, no. 12, pp. 6053-6061.

13. Frey S., Derer A., Messbacher M.E., Baeten D.L., Bugatti S., Montecucco C., Schett G., Hueber A.J. The novel cytokine interleukin-36α is expressed in psoriatic and rheumatoid arthritis synovium. Ann. Rheum. Dis., 2013, Vol. 72, no. 9, pp. 1569-1574.

14. Friedrich M., Tillack C., Wollenberg A., Schauber J., Brand S. IL36 gamma sustains a proinflammatory self-amplifying loop with IL17C in anti TNF induced psoriasiform skin lesions of patients with Crohn’s disease. Inflamm. Bowel. Dis., 2014, Vol. 20, no. 11, pp. 1891-1901.

15. Futosi K., Fodor S., Mócsai A. Reprint of Neutrophil cell surface receptors and their intracellular signal transduction pathways. Int. Immunopharmacol., 2013, Vol. 17, no. 4, pp. 1185-1197.

16. Gabay C., Towne J.E. Regulation and function ofinterleukin-36 cytokines in homeostasis and pathological conditions. J. Leukoc. Biol., 2015, Vol. 97, no. 4, pp. 645-652.

17. Ganguly D., Chamilos G., Lande R., Gregorio J., Meller S., Facchinetti V., Homey B., Barrat F.J., Zal T., Gilliet M. Self-RNA-antimicrobial peptide complexes activate human dendritic cells through TLR7 and TLR8. J. Exp. Med., 2009, Vol. 206, no. 9, pp. 1983-1994.

18. Gresnigt M.S., van de Veerdonk F.L. Biology of IL-36 cytokines and their role in disease. Semin. Immunol., 2013, Vol. 25, no. 6, pp. 458-465.

19. Gunther S., Sundberg E.J. Molecular determinants of agonist and antagonist signaling through the IL36 receptor. J. Immunol., 2014, Vol. 193, no. 2, pp. 921-930.

20. Henry C.M., Sullivan G.P., Clancy D.M., Afonina I.S., Kulms D., Martin S.J. Neutrophil derived proteases escalate inflammation through activation of IL36 family cytokines. Cell. Rep., 2016, Vol. 14, no. 4, pp. 708-722.

21. Hu S.C., Yu H.S., Yen F.L., Lin C.L., Chen G.S., Lan C.C. Neutrophil extracellular trap formation is increased in psoriasis and induces human β-defensin-2 production in epidermal keratinocytes. Sci. Rep., 2016, Vol. 6, 31119. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.12.072.

22. Johnston A., Fritz Y., Dawes S.M., Diaconu D., Al-Attar P.M., Guzman A.M., Chen C.S., Fu W., Gudjonsson J.E., McCormick T.S., Ward N.L. Keratinocyte overexpression of IL-17C promotes psoriasiform skin inflammation. J. Immunol., 2013, Vol. 190, no. 5, pp. 2252-2262.

23. Johnston A., Xing X., Guzman A.M., Riblett M., Loyd C.M., Ward N.L., Wohn C., Prens E.P., Wang F., Maier L.E., Kang S., Voorhees J.J., Elder J.T., Gudjonsson J.E. IL-1F5, -F6, -F8, and -F9: a novel IL-1 family signaling system that is active in psoriasis and promotes keratinocyte antimicrobial peptide expression. J. Immunol., 2011, Vol. 186, no. 4, pp. 2613-2622.

24. Johnston A., Xing X., Wolterink L., Barnes D.H., Yin Z., Reingold L., Kahlenberg J.M., Harms P.W., Gudjonsson J.E. IL-1 and IL-36 are dominant cytokines in generalized pustular psoriasis. J. Allergy. Clin. Immunol., 2016, Vol. S0091-6749, no. 16, pp. 32489-32497.

25. Kolaczkowska E., Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation. Nat. Rev. Immunol., 2013, Vol. 13, no. 3, pp. 159-175.

26. Lamacchia C., Palmer G., Rodriguez E., Martin P., Vigne S., Seemayer C.A., Talabot-Ayer D., Towne J.E., Gabay C. The severity of experimental arthritis is independent of IL 36 receptor signaling. Arthritis Res. Ther., 2013, Vol. 15, no. 2, p. 38.

27. Lande R., Ganguly D., Facchinetti V., Frasca L., Conrad C., Gregorio J., Meller S., Chamilos G., Sebasigari R., Riccieri V., Bassett R., Amuro H., Fukuhara S., Ito T., Liu Y.J., Gilliet M. Neutrophils activate plasmacytoid dendritic cells by releasing self-DNA-peptide complexes in systemic lupus erythematosus. Sci. Transl. Med., 2011, Vol. 73, no. 3, p. 19.

28. Lande R., Gregorio J., Facchinetti V., Chatterjee B., Wang Y.H., Homey B., Cao W., Wang Y.H., Su B., Nestle F.O., Zal T., Mellman I., Schröder J.M., Liu Y.J., Gilliet M. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide. Nature, 2007, Vol. 449, pp. 564-569.

29. Lin A.M., Rubin C.J., Khandpur R., Wang J.Y., Riblett M., Yalavarthi S., Villanueva E.C., Shah P., Kaplan M.J., Bruce A.T. Mast cells and neutrophils release IL-17 through extracellular trap formation in psoriasis. J. Immunol., 2011, Vol. 187, no. 1, pp. 490-500.

30. Macleod T., Doble R., McGonagle D., Wasson C.W., Alase A., Stacey M., Wittmann M. Neutrophil Elastasemediated proteolysis activates the anti-inflammatory cytokine IL36 Receptor antagonist. Sci. Rep., 2016, Vol. 6, 24880. https://doi.org/10.1038/srep24880.

31. Marrakchi S., Guigue P., Renshaw B.R., Puel A., Pei X.Y., Fraitag S., Zribi J., Bal E., Cluzeau C., Chrabieh M., Towne J.E., Douangpanya J., Pons C., Mansour S., Serre V., Makni H., Mahfoudh N., Fakhfakh F., Bodemer C., Feingold J., Hadj-Rabia S., Favre M., Genin E., Sahbatou M., Munnich A., Casanova J.L., Sims J.E., Turki H., Bachelez H., Smahi A. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N. Engl. J. Med., 2011, Vol. 365, no. 7, pp. 620-628.

32. Milora K.A., Fu H., Dubaz O., Jensen L.E. Unprocessed interleukin-36α regulates psoriasis-like skin inflammation in cooperation with interleukin-1. J. Invest. Dermatol., 2015, Vol. 135, no. 12, pp. 2992-3000.

33. Muhr P., Zeitvogel J., Heitland I., Werfel T., Wittmann M. Expression of interleukin (IL)-1 family members upon stimulation with IL-17 differs in keratinocytes derived from patients with psoriasis and healthy donors. Br. J. Dermatol., 2011, Vol. 165, no. 1, pp. 189-193.

34. Mutamba S., Allison A., Mahida Y., Barrow P., Foster N. Expression of IL1Rrp2 by human myelomonocytic cells is unique to DCs and facilitates DC maturation by IL1F8 and IL1F9. Eur. J. Immunol., 2012, Vol. 42, no. 3, pp. 607-617.

35. Onoufriadis A., Simpson M.A., Pink A.E., Di Meglio P., Smith C.H., Pullabhatla V., Knight J., Spain S.L., Nestle F.O., Burden A.D., Capon F., Trembath R.C., Barker J.N. Mutations in IL36RN/IL1F5 are associated with the severe episodic inflammatory skin disease known as generalized pustular psoriasis. Am. J. Hum. Genet., 2011, Vol. 89, no. 3, pp. 432-437.

36. Pinegin B., Vorobjeva N., Pinegin V. Neutrophil extracellular traps and their role in the development of chronic inflammation and autoimmunity. Autoimmunity. Rev., 2015, Vol. 14, no. 7, pp. 633-640.

37. Raychaudhuri S.K., Maverakis E., Raychaudhuri S.P. Diagnosis and classification of psoriasis. Autoimmun. Rev., 2014, Vol. 13, no. 4, pp. 490-495.

38. Schittek B., Paulmann M., Senyürek I., Steffen H. The role of antimicrobial peptides in human skin and in skin infectious diseases. Infect. Disord. Drug Targets, 2008, Vol. 8, no. 3, pp. 135-143.

39. Schön M.P., Broekaert S.M., Erpenbeck L. Sexy again: The renaissance of neutrophils in psoriasis. Exp. Dermatol., 2016, Vol. 26, no. 4, pp. 305-311.

40. Skrzeczynska-Moncznik J., Wlodarczyk A., Zabieglo K., Kapinska-Mrowiecka M., Marewicz E., Dubin A., Potempa J., Cichy J. Secretory leukocyte proteinase inhibitor-competent DNA deposits are potent stimulators of plasmacytoid dendritic cells: implication for psoriasis. J. Immunol., 2012, Vol. 189, no. 4, pp. 1611-1617.

41. Sugiura K. The genetic background of generalized pustular psoriasis: IL36RN mutations and CARD14 gainof-function variants. J. Dermatol. Sci., 2014, Vol. 74, no. 3, pp. 187-192.

42. Sugiura K., Takemoto A., Yamaguchi M., Takahashi H., Shoda Y., Mitsuma T., Tsuda K., Nishida E., Togawa Y., Nakajima K., Sakakibara A., Kawachi S., Shimizu M., Ito Y., Takeichi T., Kono M., Ogawa Y., Muro Y., Ishida-Yamamoto A., Sano S., Matsue H., Morita A., Mizutani H., Iizuka H., Muto M., Akiyama M. The majority of generalized pustular psoriasis without psoriasis vulgaris is caused by deficiency of interleukin-36 receptor antagonist. J. Invest. Dermatol., 2013, Vol. 133, no. 11, pp. 2514-2521.

43. Tecchio C., Micheletti A., Cassatella M.A. Neutrophil-derived cytokines: facts beyond expression. Front. Immunol., 2014, Vol. 5, p. 508.

44. Tortola L., Rosenwald E., Abel B., Blumberg H., Schäfer M., Coyle A.J., Renauld J.C., Werner S., Kisielow J., Kopf M. Psoriasiform dermatitis is driven by IL-36-mediated DC-keratinocyte crosstalk. J. Clin. Invest., 2012, Vol. 122, no. 11, pp. 3965-3976.

45. Towne J.E., Garka K.E., Renshaw B.R., Virca G.D., Sims J.E. Interleukin (IL)-1F6, IL-1F8, and IL-1F9 signal through IL-1Rrp2 and IL- 1RAcP to activate the pathway leading to NF-kappaB and MAPKs. J. Biol. Chem., 2004, Vol. 279, no. 14, pp. 13677-13688.

46. Towne J.E., Renshaw B.R., Douangpanya J., Lipsky B.P., Shen M., Gabel C.A., Sims J.E. Interleukin-36 (IL-36) ligands require processing for full agonist (IL-36 alpha, IL-36 beta, and IL- 36 gamma) or antagonist (IL-36ra) activity. J. Biol. Chem., 2011, Vol. 286, no. 49, pp. 42594-42602.

47. Towne J.E., Sims J.E. IL-36 in psoriasis. Curr. Opin. Pharmacol., 2012, Vol. 12, no. 4, pp. 486-490.

48. Vigne S., Palmer G., Lamacchia C., Martin P., Talabot-Ayer D., Rodriguez E., Ronchi F., Sallusto F., Dinh H., Sims J.E., Gabay C. IL-36R ligands are potent regulators of dendritic and T cells. Blood, 2011, Vol. 118, no. 22, pp. 5813-5823.

49. Vigne S., Palmer G., Martin P., Lamacchia C., Strebel D., Rodriguez E., Olleros M.L., Vesin D., Garcia I., Ronchi F., Sallusto F., Sims J.E., Gabay C. IL-36 signaling amplifies Th1 responses by enhancing proliferation and Th1polarization of naive CD4+ T cells. Blood, 2012, Vol. 120, no. 17, pp. 3478-3487.

50. Walsh P.T., Fallon P.G. The emergence of the IL-36 cytokine family as novel targets for inflammatory diseases. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2016. https://doi.org/10.1111/nyas.13280.