ОСОБЕННОСТИ ДИНАМИКИ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ И ЭКСПРЕССИРУЕМЫХ ЦИТОКИНОВ ПРИ ИНДУКЦИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ЭНЦЕФАЛОМИЕЛИТА

Резюме. Экспериментальный аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) – воспалительное демиелинизирующее заболевание ЦНС, общепринятая экспериментальная модель рассеянного склероза. Цель настоящей работы заключалась в изучении продукции про- и противовоспалительных цитокинов и их экспрессии в спинном мозге крыс, инокулированных энцефалитогенной смесью, в сопоставлении с развитием ЭАЭ. Гистологические проявления ЭАЭ характеризовались менингеальной, периваскулярной и перивентрикулярной инфильтрацией в стволе, мозжечке и спинном мозге. Очаги демиелинизации были связаны с воспалительными очагами и располагались по краю инфильтратов. У сенсибилизированных животных отмечено повышение уровня сывороточного ТNFα, который был более высоким у заболевших животных в сравнении со здоровыми как в латентный период, так и в стадии неврологических расстройств. Увеличение количества циркулирующего IL-I0 совпало с началом ЭАЭ, а также наблюдалось у выздоравливающих животных. Раннее возрастание уровня IL-I0 предопределяло легкое течение болезни, сопровождавшееся снижением активности ТNFα, тогда как низкий уровень IL-I0 зарегистрирован в это же время у тяжело больных крыс с высоким уровнем ТNFα и последующим летальным исходом. мРНК ТNFα была обнаружена в острой стадии ЭАЭ, IL-I0 – в период выздоровления. Экспрессия ТNFα наблюдалась в течение длительного времени в случаях затяжного течения заболевания и отсутствовала у крыс без клинических признаков ЭАЭ. По лученные результаты указывают на то, что высокий уровень ТNFα в сыворотке крови в латентный и особенно в постлатентный период способствуют возникновению повреждений в ЦНС. Центральный пул цитокинов вовлечен в развитие неврологических расстройств, влияя, таким образом, на продолжительность и тяжесть заболевания.

ЭАЭ, цитокины, экспрессия мРНК, демиелинизация, крысы

1. Абдурасулова И.Н., Житнухин Ю.Л., Тарасова Е.А., Клименко В.М. Экспрессия мРНК цитокинов в селезенке и спинном мозге крыс с различной тяжестью ЭАЭ // Мед. иммунология. – 2004. – Т. 6. – № 1-2. – С. 37-46.

2. Гусев Е.И., Демина Т.Д., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. – М., 1997. – 463 с.

3. Демина Т.Л., Бойко А.Н., Оганезов В.К. Участие фактора некроза опухолей-альфа в иммунорегуляции при хронически-прогрессирующих формах рассеянного склероза // Иммунология. – 1991. – № 4. – С. 40-44.

4. Житнухин Ю.Л., Никитина Е.Ю., Фрейдлин И.С. Развитие активно индуцированного экспериментального аллергического энцефаломиелита в условиях введения пентоксифиллина // Нейроиммунология, нейроинфекции, демиелинизация. – СПб., 1997. – С. 22-25.

5. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. – СПб.: Наука, 2000. – 231 с.

6. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. – СПб.: НТФФ «Полисан», 1998. – 111 с.

7. Agnello D., Villa P., Ghezzi P. Increased tumor necrosis factor and interleukin-6 production in the central nervous system of interleukin-10-deficient mice // Brain Res. – 2000. – Vol. 869, N 1-2. – P. 241-243.

8. Almeras L., Meresse B., Seze J., De Lefranc D., Dubucquoi S., Fajardy I., Vermersch P., Prin L. Interleukin-10 promoter polymorphism in multiple sclerosis: association with disease progression // Eur. Cytokine Netw. – 2002. – Vol. 13, N 2. – P. 200-206.

9. Baarsch M.J., Wannemuehler V.J., Molitor T.W., Murtangh M.P. Detection of tumor necrosis factor-α from porcine alveolar macrophages using an L-929 fibroblast bioassay // J. Immunol. method. – 1991. – Vol. 140. – P. 15-22.

10. Bachmann R., Eugster H.P., Frei K., Fontana A., Lassmann H. Impairment of TNFreceptor-1 signaling but not fas signaling diminishes T-cell apoptosis in myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide-induced chronic demyelinating autoimmune encephalomyelitis in mice // Am. J. Pathol. – 1999. – Vol. 154, N 5. – P. 1417-1422.

11. Balkwill F., Osborne R., Burke F., Naylor S., Talbot D., Durbin H., Tavernier J., Fiers W. Evidence for tumor necrosis factor/cachectin production in cancer // Lancet. – 1987. – Vol. 2. – P. 1229-1232.

12. Begolka W.S., Vanderlugt C.L., Rahbe S.M., Miller S.D. Differential expression of inflammatory cytokines parallels progression of central nervous system pathology in two clinically distinct models of multiple sclerosis // J. Immunol. – 1998. – Vol. 161, N 8. – P. 4437-4446.

13. Bettelli E., Das M.P., Howard E.D., Weiner H.L., Sobel R.A., Kuchroo V.K. IL-10 is critical in the regulation of autoimmune encephalomyelitis as demonstrated by studies of IL-10 and IL-4 deficient and transgenic mice // J. Immunol. – 1998. – Vol. 161, N 7. – P. 3299-3306.

14. Beutler B., Cerami A. Cachectin: more than a tumor necrosis factor // N. Engl. J. Med. – 1987. – Vol. 316. – P. 379-385.

15. Cannella B., Raine C.S. The adhesion molecule and cytokine profile of multiple sclerosis lesions // Ann. Neurol. – 1995. – Vol. 37, N 4. – P. 424-435.

16. Clerici M., Saresella M., Trabattoni D., Speciale L., Fossati S., Ruzzante S., Cavaretta R., Filippi M., Caputo D., Ferrante P. Single-cell analysis of cytokine production shows different immune profiles in multiple sclerosis patients with active or quiescent disease // J. Neuroimmunol. – 2001. – Vol. 121, N 1-2. – P. 88-101.

17. Crisi G.M., Santambrogio L., Hochwald G.M., Smith S.R., Carlino J.A., Thorbecke G.J. Staphylococcal enterotoxin B and tumor-necrosis factor-alfa-induced relapses of experimental allergic encephalomyelitic: protection by transforming growth factor-beta and interleukin-10 // Eur. J. Immunol. – 1995. – Vol. 25, N 11. – P. 3035-3040.

18. Cua D.J., Groux H., Hinton D.R., Stohlman S.A., Coffman R.L. Transgenic interleukin 10 prevents induction of experimental allergic encephalomyelitis // J. Exp. Med. – 1999. – Vol. 189, N 6. – P. 1005-1010.

19. de Jong B.A., Schrijver H.M., Huizinga T.W., Bollen E.L., Polman C.H., Uitdehaag B.M., Kersbergen M.C., Sturk A., Westendorp R.G. Innate production of interleukin-10 and tumor necrosis factor affects the risk of multiple sclerosis // Ann. Neurol. – 2000. – Vol. 48, N 4. – P. 641-646.

20. Diab A., Zhu J., Xiao B.G., Mustafa M., Link H. High IL-6 and IL-10 in the central nervous system are associated with protracted relapsing EAE in DA rats // J. Neuropatol. Exp. Neurol. – 1997. – Vol. 56, N 6. – P. 641-650.

21. Furuya T., Joe B., Salstrom J.L., Hashiramoto A., Dobbins D.E., Wilder R.L., Remmers E.F. Polymorphisms of the tumor necrosis factor alpha locus among autoimmune disease susceptible and resistant inbred rat strains // Genes Immun. – 2001. – Vol. 2, N 4. – P. 229-232.

22. Hopkins S.J., Rothwell N.J. Cytokines and the nervous system: expression and recognition // Trends Neurosci. – 1995. – Vol. 18, N 2. – P. 83-88.

23. Issazadeh S., Lorentzen J.C., Mustafa M., Hojeberg B., Mussener A., Olsson T. Cytokines in relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis in DA rats: persistent mRNA expression of proinflammatory cytokines and absent expression оf interleukin-10 and transforming growth factor-beta // J. Neuroimmunol. – 1996. – Vol. 69, N 1-2. – P. 103-115.

24. Jacobs C.A., Baker P.E., Roux E.R., Picha K.S., Toivola B., Waugh S., Kennedy M.K. Experimental autoimmune encephalomyelitis is exacerbated by IL-1α and suppressed by soluble IL-1 receptor // J. Immunol. – 1991. – V. 146, N 9. – P. 2983-2989.

25. Jander S., Pohl J., D’Urso D., Gillen C., Stoll G. Time course and cellular localization of interleukin-10 mRNA and protein expression in autoimmune inflammation of the rat central nervous system // Am. J. Pathol. – 1998. – Vol. 152, N 4. – P. 975-982.

26. Kassiotis G., Kollias G. Uncoupling the proinflammatory from the immunosuppressive properties of tumor necrosis factor (TNF) at the p55 TNF receptor level: implications for pathogenesis and therapy of autoimmune demyelination // J. Exp. Med. – 2001. – Vol. 193, N 4. – P. 427-434.

27. Kraus J., Kuehne B.S., Tofighi J., Frielinghaus P., Stolz E., Blaes F., Laske C., Engelhardt B., Traupe H., Kaps M., Oschmann P. Serum cytokine levels do not correlate with disease activity and severity assessed by brain MRI in multiple sclerosis // Acta Neurol. Scand. – 2002. – Vol. 105, N 4. – P. 300-308.

28. Kuroda Y., Shimamoto Y. Human tumor necrosis factor – alpha augments experimental autoimmune encephalomyelitis in rats // J. Neuroimmunol. – 1991. – Vol. 34, N 2-3. – P. 159-164.

29. Mikova O., Yakimova R., Bosmans E., Kenis G., Maes M. Increased serum tumor necrosis factor alpha concentration in major depression and multiple sclerosis // Eur. Neuropsychopharmacol. – 2001. – Vol. 11, N 3. – P. 203-208.

30. Okuda Y., Sacoda S., Bernard C.C., Yanagihara T. The development of autoimmune encephalomyelitis provoked by myelin oligodendrocyte glycoprotein is associated with an upregulation of both proinflammatory and immunoregulatory cytokines in the central nervous system // J. Interferon Cytokine Res. – 1998. – Vol. 18, N 6. – P. 415-421.

31. Oliff A., Defeo-Jones D., Boyer M., Martinez D., Kiefer D., Vuocolo G., Wolfe A., Socher S.H. Tumors secreting human TNF/cachectin induce cachexia in mice // Cell. – 1987. – Vol. 50. – P. 555-563.

32. Olsson T. Cytokine-producing cells in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis // Neurology. – 1995. – Vol. 45, N 6. – P. 11-15.

33. Ozenci V., Kouwenhoven M., Huang Y.M., Kivisakk P., Link H. Multiple sclerosis is associated with an imbalance between tumour necrosis factor-alpha (TNFalpha)- and IL-10-secreting blood cells that is corrected by interferon-beta (IFN-beta) treatment // Clin. Exp. Immunol. – 2000. – Vol. 120, N 1. – P. 147-153.

34. Perrella O., Sbreglia C., Perrella M., Spetrini G., Gorga F., Pezzella M., Perrella A., Atripaldi L., Carrieri P. Interleukin-10 and tumor necrosis factor-alpha: model of immunomodulation in multiple sclerosis // Neurol Res. – 2006. – Vol. 28, N 2. – P. 193-195.

35. Petereit H.F., Pukrop R., Fazekas F., Bamborschke S.U., Ropele S., Kolmel H.W., Merkelbach S., Japp G., Jongen P.J., Hartung H.P., Hommes O.R. Low interleukin-10 production is associated with higher disability and MRI lesion load in secondary progressive multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. – 2003. – Vol. 206, N 2. – P. 209-214.

36. Bott O., Fleischer B., Cash E. Inerleukin- 10 prevents experimental allergic encephalomyelitis in rats // Eur. J. Immunol. – 1994. – Vol. 24. – P. 1434-1440.

37. Ruddle N.H., Bergman C.M., McGrath K.M., Lingenheld E.G., Grunnet M.L., Padula S.J., Clark R.B. An antibody to lymphotoxin and tumor necrosis factor prevents transfer of experimental allergic encephalomyelitis // J. Exp. Med. – 1990. – Vol. 172. – P. 1193-1200.

38. Sambrook J., Fritsch F., Maniatis T. Molecular cloning. A laboratory manual // Gold Spring Harbor Laboratory. – 2nd ed. – 1989. – Vol. 2. – P. 14.18-14.19.

39. Samoilova E.B., Horton J.L., Chen Y. Accelaration of experimental autoimmune encephalomyelitis in interleukin-10-deficient mice: roles of interleukin-10 in disease progression and recovery // Cell Immunol. – 1998. – Vol. 188, N 2. – P. 118-124.

40. Selmaj K.W., Raine C.S. Tumor necrosis factor mediates myelin and oligodendrocyte damage in vitro // Ann. Neurol. – 1988. – Vol. 23, N 4. – P. 339-346.

41. Selmaj K.W., Raine C.S. Experimental autoimmune encephalomyelitis: immunotherapy with antitumor necrosis factor antibodies and soluble tumor necrosis factor receptor // Neurol. – 1995. – Vol. 45, N 6. – P. 44-49.

42. Sharief M.K., Hentges R. Association between tumor necrosis factor-alpha and disease progression in patients with multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 326, N 4. – P. 467-472.

43. Stefferl A., Linington C., Holsboer F., Reul J.M. Susceptibility and resistance to EAE: relationship with hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis responsiveness in the rat // Endocrinol. – 1999. – Vol. 140, N 11. – P. 4932-4938.

44. Tanuma N., Kojima T., Shin T., Aikawa Y., Ko hji T., Ishihara Y., Matsumoto Y. Competitive PCR quantification of pro- and anti-inflammatory cytokine mRNA in the central nervous system during autoimmune encephalomyelitis // J. Neuroimmunol. – 1997. – Vol. 73, N 1-2. – P. 197-206.

45. Xiao B.G., Bai X.F., Zhang G.X., Link H. Supression of acute and protracted-relapsing experimental allergic encephalomyelitis by nasal administration of low-dose IL-10 in rats // J. Neuroimmunol. – 1998. – Vol. 84, N 2. – P. 230-237.