mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2016-1-85-90mimmun-991Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSФЕРМЕНТЫ ПУРИНОВОГО МЕТАБОЛИЗМА В ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ФИБРОЗНО-КАВЕРНОЗНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХROLE OF PURINE METABOLISM ENZYMES IN IMMUNE PATHOGENESIS OF FIBRO-CAVERNOUS PULMONARY TUBERCULOSISДьяковаМ. Е.DyakovaM. Ye.

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории патогенетической диагностики,

194064, Санкт-Петербург, ул. Политехническая, 32

PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Pathogenetic Diagnostics,

194064, St. Petersburg, Polytechnicheskaya str., 32

marinadyakova@yandex.ruЖуравлевВ. Ю.ZhuravlevV. Yu.

к.м.н., руководитель отдела лабораторной диагностики,

Санкт-Петербург

PhD (Medicine), Head, Department of Laboratory Diagnostics,

St. Petersburg

ЭсмедляеваД. С.EsmedlyaevaD. S.

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории патогенетической диагностики,

Санкт-Петербург

PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Pathogenetic Diagnostics,

St. Petersburg

ПероваТ. Л.PerovaT. L.

научный сотрудник лаборатории патогенетической диагностики,

Санкт-Петербург

Research Associate, Laboratory of Pathogenetic Diagnostics,

St. Petersburg

ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения РФРоссияSt. Petersburg Research Institute of the Phthysiopulmonology, Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian Federation2016140420161818590Copyright © Дьякова М.Е., Журавлев В.Ю., Эсмедляева Д.С., Перова Т.Л., 20162016Дьякова М.Е., Журавлев В.Ю., Эсмедляева Д.С., Перова Т.Л.Dyakova M.Y., Zhuravlev V.Y., Esmedlyaeva D.S., Perova T.L.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/991

Возникновение и развитие туберкулеза легких практически всегда сопровождается явлениями дисфункции со стороны иммунной системы. Ключевые ферменты пуринового метаболизма – аденозиндезаминаза (АДА и ее изоферменты – АДА-1, АДА-1 в комплексе с протеином и АДА-2) и экто- 5’-нуклеотидаза (5’-НК), контролирующие уровень аденозина, играют важную роль в регуляции клеточного иммунитета. Показатели пуринового метаболизма были нами сопоставлены с продукцией цитокинов у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких (ФКТ) с выраженным специфическим процессом. В результате наших исследований выявлены ассоциации между продукцией цитокинов и показателями пуринового метаболизма, отражающие важную роль последних в иммунопатогенезе гиперхронического специфического процесса. Главным образом это относится к аденозиндезаминазе: АДА-1 и АДА-2 являются антагонистами в регулировании IL-17 и IL-18. Отмеченное значимое снижение активности внутриклеточной АДА-1, концентрации CD26 и отсутствие ассоциации между ними наряду с ростом активности экто-АДА-2 в целом характерно для больных ФКТ, как возможной модели неблагоприятного по прогнозу развития гиперхронического специфического процесса и согласуется с функциональным истощением иммунокомпетентных клеток. Отсутствие комплексов АДА с эктопептидазами приводит к дисбалансу между поступлением аденозина и его дезаминированием. Увеличение концентрации внеклеточного аденозина при выраженном специфическом процессе может нарушать метаболизм иммунокомпетентных клеток, усугублять течение патологического процесса, в том числе способствуя усилению и прогрессированию легочного фиброза.

Emergence and development of pulmonary tuberculosis is often accompanied by the signs of immune system dysfunction. The key enzymes of purine metabolism, e.g., adenosine deaminase (ADA and its isoforms, i.e. ADA1, ADA1 protein complex, and ADA-2), ecto-5’-nucleotidase (5’-NC) controlling adenosine levels, may play an important role in regulation of cell-mediated immunity. We have correlated the parameters of purine metabolism with cytokine production in patients with fibro-cavernous pulmonary tuberculosis (FCT) with a severe specific process. Our studies have revealed an association between cytokine production and purine metabolism indexes, thus reflecting an important role of the latters in immunopathogenesis of the hyperchronic specific disorder. It is mainly referred to adenosine deaminase (ADA1 and ADA2) which are antagonistic in regulation of IL-17 and IL-18. A significantly decreased activity of intracellular ADA1, lowered CD26 concentrations, with lacking intercorrelation, along with increased activity of ecto-ADA-2 is, generally, typical to patients with fibrous-cavernous tuberculosis, thus being a possible marker for prediction of unfavorable hyperchronic specific process, being consistent with functional depletion of immunocompetent cells. Lack of the ADA/ectopeptidase complexes leads to an imbalance between adenosine supply and its deamination. Increased extracellular adenosine concentrations in the patients with severe specific processes may cause metabolic alterations of immunocompetent cells, thus complicating clinical course of the disease, e.g., contributing to enhancement and progression of pulmonary fibrosis.

туберкулезаденозиндезаминаза5’-нуклеотидазаCD26цитокинымононуклеарыtuberculosisadenosine deaminaseecto-5’-nucleotidaseCD26cytokinesmononuclear cellsReferencesКисина Т.Е., Фрейдлин И.С., Кноринг Б.Е., Басек Т.С., Елькин А.В. Особенности специфического иммунного ответа у отдельных больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких // Медицинская иммунология, 2006. Т. 8, № 4. С. 501-510. [Kissina T.E., Freidlin I.S., Knoring B.E., Basek T.S., Elkin A.B. Features of specific immune response in the patients with fibrous/cavernous tuberculosis of lungs. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2006, Vol. 8, no. 4, pp. 501-510. doi: 10.15789/1563-0625-2006-4-501-510 (In Russ.)]Кисина Т.Е., Фрейдлин И.С., Кноринг Б.Е., Басек Т.С., Елькин А.В. Особенности специфического иммунного ответа у отдельных больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких // Медицинская иммунология, 2006. Т. 8, № 4. С. 501-510. [Kissina T.E., Freidlin I.S., Knoring B.E., Basek T.S., Elkin A.B. Features of specific immune response in the patients with fibrous/cavernous tuberculosis of lungs. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2006, Vol. 8, no. 4, pp. 501-510. doi: 10.15789/1563-0625-2006-4-501-510 (In Russ.)]Кноринг Б.Е., Титаренко О.Т., Сахарова И.Я., Дьякова М.Е., Логинова Г.П. Взаимосвязь продукции цитокинов и активности аденозиндезаминазы при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза и болезни легких, 2000. № 3. С. 38-41. [Knoring B.E., Titarenko O.T., Sakharova I.Ya., Dyakova M.Ye., Loginova G.P. Correlation of cytokine production and activity of adenosine deaminase in pulmonary tuberculosis. Problemy tuberkuleza i bolezni legkikh = Problems of Tuberculosis and Lung Disease, 2000, no. 3, pp. 38-41. (In Russ.)]Кноринг Б.Е., Титаренко О.Т., Сахарова И.Я., Дьякова М.Е., Логинова Г.П. Взаимосвязь продукции цитокинов и активности аденозиндезаминазы при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза и болезни легких, 2000. № 3. С. 38-41. [Knoring B.E., Titarenko O.T., Sakharova I.Ya., Dyakova M.Ye., Loginova G.P. Correlation of cytokine production and activity of adenosine deaminase in pulmonary tuberculosis. Problemy tuberkuleza i bolezni legkikh = Problems of Tuberculosis and Lung Disease, 2000, no. 3, pp. 38-41. (In Russ.)]Новицкий В.В., Уразова О.И., Стрелис А.К., Воронкова О.В., Синицына В.А., Пирогова Н.П., Филинюк О.В., Земляная Н.А., Перевозчикова Т.В., Шилько Т.А., Есимова И.Е., Рябова Е.А. Мононуклеарные клетки периферической крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Вестник Российской АМН, 2006. № 2. С. 30-35. [Novitsky V.V., Urazova O.I., Strelis A.K., Voronkova O.V., Sinitsina V.A., Pirogova N.P., Filinyuk O.V., Zemlyanaya N.A., Perevozchikova T.V., Shilko T.A., Yesimova I.Ye., Ryabova Ye.A. Peripheral blood mononuclear leucocytes in patients with drug-sensitive and drug-resisant pulmonary tuberculosis. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh Nnauk = Bulletin of the Russian Academy of Sciences, 2006, no. 2, pp. 30-35. (In Russ)]Новицкий В.В., Уразова О.И., Стрелис А.К., Воронкова О.В., Синицына В.А., Пирогова Н.П., Филинюк О.В., Земляная Н.А., Перевозчикова Т.В., Шилько Т.А., Есимова И.Е., Рябова Е.А. Мононуклеарные клетки периферической крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Вестник Российской АМН, 2006. № 2. С. 30-35. [Novitsky V.V., Urazova O.I., Strelis A.K., Voronkova O.V., Sinitsina V.A., Pirogova N.P., Filinyuk O.V., Zemlyanaya N.A., Perevozchikova T.V., Shilko T.A., Yesimova I.Ye., Ryabova Ye.A. Peripheral blood mononuclear leucocytes in patients with drug-sensitive and drug-resisant pulmonary tuberculosis. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh Nnauk = Bulletin of the Russian Academy of Sciences, 2006, no. 2, pp. 30-35. (In Russ)]Титаренко О.Т., Дьякова М.Е., Перова Т.Л., Ряснянская Т.Б. Активность аденозиндезаминазы и ее изоферментов у больных с различными формами туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезни легких, 2002. № 3. С. 43-45. [Titarenko O.T., Dyakova M.E., Perova T.L., Ryasnyanskaya T.B. Activity of adenosine deaminase and its isoenzymes in patients with different forms of tuberculosis. Problemy tuberkuleza i bolezni legkikh = Problems of Tuberculosis and Lung Disease, 2002, no. 3, pp. 43-45. (In Russ.)]Титаренко О.Т., Дьякова М.Е., Перова Т.Л., Ряснянская Т.Б. Активность аденозиндезаминазы и ее изоферментов у больных с различными формами туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезни легких, 2002. № 3. С. 43-45. [Titarenko O.T., Dyakova M.E., Perova T.L., Ryasnyanskaya T.B. Activity of adenosine deaminase and its isoenzymes in patients with different forms of tuberculosis. Problemy tuberkuleza i bolezni legkikh = Problems of Tuberculosis and Lung Disease, 2002, no. 3, pp. 43-45. (In Russ.)]Якушенко Е.В., Лопатникова Ю.А., Сенников С.В. Интерлейкин-18 и его роль в иммунном ответе // Медицинская иммунология, 2005. Т. 7, № 4. С. 355-364. [Yakushenko E.V., Lopatnikova Yu.A., Sennikov S.V. IL-18 and immunity. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2005, Vol. 17, no. 4, pp. 355-364. doi: 10.15789/1563-0625-2005-4-355-364 (In Russ.)]Якушенко Е.В., Лопатникова Ю.А., Сенников С.В. Интерлейкин-18 и его роль в иммунном ответе // Медицинская иммунология, 2005. Т. 7, № 4. С. 355-364. [Yakushenko E.V., Lopatnikova Yu.A., Sennikov S.V. IL-18 and immunity. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2005, Vol. 17, no. 4, pp. 355-364. doi: 10.15789/1563-0625-2005-4-355-364 (In Russ.)]Cordero O.J., Salgado F.J., Fernández-Alonso C.M., Herrera C., Lluis C., Franco R., Nogueira M. Cytokines regulate membrane adenosine deaminase on human activated lymphocytes. J. of Leuk. Biol., 2001, Vol. 70, pp. 920-930.Cordero O.J., Salgado F.J., Fernández-Alonso C.M., Herrera C., Lluis C., Franco R., Nogueira M. Cytokines regulate membrane adenosine deaminase on human activated lymphocytes. J. of Leuk. Biol., 2001, Vol. 70, pp. 920-930.Eckle T., Koeppen M., Eltzsching H.K. Role of extracellular adenosine in acute lung injuri. Physiology, 2009, Vol. 24, no. 5, pp. 298-306.Eckle T., Koeppen M., Eltzsching H.K. Role of extracellular adenosine in acute lung injuri. Physiology, 2009, Vol. 24, no. 5, pp. 298-306.Erić-Nikolić A1, Matić I.Z., Dorđević M., Milovanović Z., Marković I., Džodić R., Inić M., Srdić-Rajić T., Jevrić M., Gavrilović D., Cordero O.J., Juranić Z.D. Serum DPPIV activity and CD26 expression on lymphocytes in patients with benign or malignant breast tumors. Immunobiology, 2011, Vol. 216, pp. 942-946.Erić-Nikolić A1, Matić I.Z., Dorđević M., Milovanović Z., Marković I., Džodić R., Inić M., Srdić-Rajić T., Jevrić M., Gavrilović D., Cordero O.J., Juranić Z.D. Serum DPPIV activity and CD26 expression on lymphocytes in patients with benign or malignant breast tumors. Immunobiology, 2011, Vol. 216, pp. 942-946.Etna M.P., Giacomini E., Severa M., Coccia E.M. Pro- and anti-inflammatory cytokines in tuberculosis: a two-edged sword in TB pathogenesis. Seminars in Immunology, 2014, Vol. 26, pp. 543-551.Etna M.P., Giacomini E., Severa M., Coccia E.M. Pro- and anti-inflammatory cytokines in tuberculosis: a two-edged sword in TB pathogenesis. Seminars in Immunology, 2014, Vol. 26, pp. 543-551.Gorrell M.D., Gysbers V., Mccaughan W. CD 26: a multifunctional integral membrane and secreted protein of activated lymphocytes. Scand. J. Immunol., 2001, Vol. 54, pp. 249-264.Gorrell M.D., Gysbers V., Mccaughan W. CD 26: a multifunctional integral membrane and secreted protein of activated lymphocytes. Scand. J. Immunol., 2001, Vol. 54, pp. 249-264.Hasko G., Cronstein B.N. Adenosine: an endogenous regulator of innate immunity. Trends Immunol., 2004, Vol. 25, pp. 33-39.Hasko G., Cronstein B.N. Adenosine: an endogenous regulator of innate immunity. Trends Immunol., 2004, Vol. 25, pp. 33-39.Hunsucker S.A., Mitchell B.S., Spychala J. The 50-nucleotidases as regulators of nucleotide and drug metabolism. Pharmacol. Ther., 2005, Vol. 107, pp. 1-30.Hunsucker S.A., Mitchell B.S., Spychala J. The 50-nucleotidases as regulators of nucleotide and drug metabolism. Pharmacol. Ther., 2005, Vol. 107, pp. 1-30.Martin M., Huguet J., Centelles J., Franco R.: Expression of ecto-adenosine deaminase and CD26 in human T cells triggered by the TCR-CD3 complex. Possible role of adenosine deaminase as costimulatory molecule. J. Immunol., 1995, Vol. 155, pp. 4630-4643.Martin M., Huguet J., Centelles J., Franco R.: Expression of ecto-adenosine deaminase and CD26 in human T cells triggered by the TCR-CD3 complex. Possible role of adenosine deaminase as costimulatory molecule. J. Immunol., 1995, Vol. 155, pp. 4630-4643.Pacheco R., Martinez-Navio J.M., Lejeune M., Climent N., Oliva H., Gatell J.M., Gallart T., Mallol J., Lluis C., Franco R. CD26, adenosine deaminase, and adenosine receptors mediate costimulatory signals in the immunological synapse. PNAS, 2005, Vol. 102, no. 27, pp. 9583-9588.Pacheco R., Martinez-Navio J.M., Lejeune M., Climent N., Oliva H., Gatell J.M., Gallart T., Mallol J., Lluis C., Franco R. CD26, adenosine deaminase, and adenosine receptors mediate costimulatory signals in the immunological synapse. PNAS, 2005, Vol. 102, no. 27, pp. 9583-9588.Zavialov A.V., Gracia E., Glaichenhaus N., Franco R., Zavialov Ant.V., Lauvau G. Human adenosine deaminase 2 induces differentiation of monocytes into macrophages and stimulates proliferation of T helper cells and macrophages. J. of Leukocyte Biology, 2010, Vol. 88, no. 2, pp. 279-290.Zavialov A.V., Gracia E., Glaichenhaus N., Franco R., Zavialov Ant.V., Lauvau G. Human adenosine deaminase 2 induces differentiation of monocytes into macrophages and stimulates proliferation of T helper cells and macrophages. J. of Leukocyte Biology, 2010, Vol. 88, no. 2, pp. 279-290.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.