mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2015-6-517-524mimmun-959Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESМЕХАНИЗМ ВЛИЯНИЯ МЕЛАТОНИНА НА ИММУННЫЙ СТАТУС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ДЕСИНХРОНОЗЕ В УСЛОВИЯХ СВЕТОДИОДНОГО ОСВЕЩЕНИЯMECHANISMS OF MELATONIN EFFECTS UPON IMMUNE STATE IN EXPERIMENTAL DESYNCHRONOSES PRODUCED UNDER THE LED ILLUMINATION CONDITIONSОсиковМ. В.OsikovM. V.

д.м.н., профессор, кафедра патологической физиологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Челябинск, Россия

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Pathological Physiology, South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russian Federation 454092, Russian Federation, Chelyabinsk, Vorovsky str., 64, apt 320. Phone: 7 (919) 319-46-04

OGizinger@gmai.comГизингерО. А.GizingerO. A.

д.б.н., доцент, профессор, кафедра микробиологии, вирусологии иммунологии и клинической лабораторной диагностики ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Челябинск, Россия

PhD, MD (Biology), Professor, Department of Microbiology, Virology, Immunology and Clinical Diagnostics, South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russian Federation

ОгневаО. И.OgnevaO. I.

аспирант, научно-образовательный центр «Проблемы фундаментальной медицины» ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Челябинск, Россия

Postgraduate Student, Research Center for Basic Medicine, of REC “Problems of Basic Medicine”, South Ural State Medical Universit, Chelyabinsk, Russian Federation

ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Челябинск, Россия 454092, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, 64. кв. 320. Тел.: 8 (919) 319-46-04РоссияSouth Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russian FederationRussian FederationГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Челябинск, РоссияРоссияSouth Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russian FederationRussian Federation201514012016176517524Copyright © Осиков М.В., Гизингер О.А., Огнева О.И., 20162016Осиков М.В., Гизингер О.А., Огнева О.И.Osikov M.V., Gizinger O.A., Ogneva O.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/959

Раствор мелатонина в изотоническом растворе NaCl готовили из препарата «Мелаксен»(МНН: мелатонин, «Юнифарм Инк.», США) ex tempore. Для исследования врожденного иммунитета в крови общепринятыми методами определяли количество лейкоцитов, лейкоцитарную формулу и функциональную активность фагоцитов по показателям спонтанного и индуцированного НСТ-теста и поглощению частиц монодисперсного полистирольного латекса. Тh1-зависимый иммунный ответ исследовали по интенсивности реакции гиперчувствительности замедленного типа, Тh2-зависимый иммунный ответ оценивали по количеству антителообразующих клеток в селезенке после иммунизации аллогенными эритроцитами. Методом иммуноферментного анализа на аппарате «Иммулайт 2000» (США) определяли в сыворотке концентрацию интерлейкина-4 (IL-4), интерферона-гамма (IFNγ), мелатонина, кортизола с помощью специфичных для морских свинок тест-систем. Установлено, что при экспериментальном десинхронозе наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитопения и моноцитопения, активация кислород-зависимого метаболизма фагоцитов в периферической крови, подавление Th1- и Th2-зависимого иммунного ответа. Десинхроноз сопровождается снижением концентрации в сыворотке мелатонина, IFNγ и IL-4, повышением концентрации кортизола. Снижение концентрации IFNγ и IL-4 ассоциировано со снижением концентрации мелатонина, а угнетение Th1- и Th2-зависимого иммунного ответа прогрессирует по мере снижения уровня IFNγ и IL-4 соответственно. Применение при десинхронозе мелатонина в суммарной дозе 30 мг/кг приводит к восстановлению количественного состава лейкоцитов в периферической крови, генерации АФК фагоцитами, выраженности Th1-и Th2-зависимого иммунного ответа, концентрации кортизола, IFNγ и IL-4 в сыворотке, а также стимулирует поглотительную способность фагоцитов в крови. Восстановление Th1- и Th2-зависимого иммунного ответа ассоциировано с нормализацией концентрации IFNγ и IL-4 в сыворотке соответственно.

Disorders of immune state in desynchronosis may be associated with reduced concentrations of melatonin in blood, thus being a prerequisite for pharmacological correction of appropriate homeostatic changes. The purpose of this work was to explore some mechanisms of exogenous melatonin actions upon parameters of innate and adaptive immunity in experimental model of desynchronosis under the conditions of LED illumination. The study was performed with 196 adult guinea pigs. Light desynchronosis was produced by day-and-night illumination of the animals having been continued for 30 days. Melatonin was administered applied per os daily at the total dose of 30 mg/kg. A solution of melatonin in isotonic NaCl solution was prepared from the Melaxen drug (INN: melatonin, “Unipharm Inc.,” USA) ex tempore. To study innate immunity of blood cells, we determined leukocyte numbers, WBC differential counts, and functional activity of phagocytes, as spontaneous and induced NBT test, as well as engulfment of polystyrene latex particles. Th1-specific immune response was studied according to degree of delayed type hypersensitivity reaction; Th2-dependent response was assessed as the numbers of antibody-forming cells in the spleen of the animals after immunization with allogeneic erythrocytes. Serum concentrations of interleukin 4 (IL-4), interferon-gamma (IFNγ), melatonin, and cortisol were measured by enzyme immunoassay, using the “Immulayt 2000” (USA) with guinea pigspecific test systems. It was found that experimental desynchronosis was associated with leukocytosis, lymphoand monocytopenia, activation of oxygen-dependent metabolism of blood phagocytes, suppression of Th1-and Th2-dependent immune response. Desynchronosis was also accompanied by decreased concentrations of serum melatonin, IFNγ and IL-4, along with increased cortisol concentrations. Reduced IFNγ and IL-4 amounts was associated with decreased melatonin concentrations. Suppression of Th1- and Th2-dependent immune response is found to develop in accordance with reduction in IFNγ and IL-4. Melatonin administration in desynchronosis (a total of 30 mg/kg) resulted in recovery of blood leukocyte counts, ROS generation by phagocytes, higher intensity of Th1- and Th2-dependent immune response, cortisol, IFNγ and IL-4 concentrations in blood serum, like as stimulation of blood phagocytic capacity. Restoration of Th1- and Th2-dependent immune response is associated with normalized concentrations of, respectively, IFNγ and IL-4 levels in blood serum.

мелатониндесинхронозврожденный и адаптивный иммунитетцитокиныmelatonindesynchronosisinnate and adaptive immunitycytokinesReferencesАнисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике. СПб.: Система, 2007. 40 с. [Anisimov V.N. Melatonin: role in the body, applying in the clinic]. St. Petersburg: Sistema, 2007. 40 p.Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике. СПб.: Система, 2007. 40 с. [Anisimov V.N. Melatonin: role in the body, applying in the clinic]. St. Petersburg: Sistema, 2007. 40 p.Бородин Ю.И., Труфакин В.А., Мичурина С.В., Шурлыгина А.В. Структурно-временная организация печени, лимфатической, иммунной, эндокринной систем при нарушении светового режима и введении мелатонина. Новосибирск: Манускрипт, 2012. 207 с. [Borodin Yu.I., Trufakin V.A., Michurina S.V., Shurlygina A.V. Structure-temporal organization of the liver, lymphatic, immune and endocrine systems in violation of the lightБородин Ю.И., Труфакин В.А., Мичурина С.В., Шурлыгина А.В. Структурно-временная организация печени, лимфатической, иммунной, эндокринной систем при нарушении светового режима и введении мелатонина. Новосибирск: Манускрипт, 2012. 207 с. [Borodin Yu.I., Trufakin V.A., Michurina S.V., Shurlygina A.V. Structure-temporal organization of the liver, lymphatic, immune and endocrine systems in violation of the lightregime and the introduction of melatonin]. Novosibirsk: Manuscript, 2012. 207 p.regime and the introduction of melatonin]. Novosibirsk: Manuscript, 2012. 207 p.Осиков М.В., Гизингер О.А., Огнева О.И. Иммунотропные эффекты мелатонина при экспериментальном десинхронозе в условиях светодиодного искусственного освещения // Российский иммунологический журнал, 2014. Т. 8 (17), № 2 (1). С. 119-122. [Osikov M.V., Gizinger O.A., Ogneva O.I. Immunotropic effects of melatonin in experimental desynchronoses under artificial lighting LED. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2014, Vol. 8 (17), no. 2 (1), pp. 119-122. (In Russ.)]Осиков М.В., Гизингер О.А., Огнева О.И. Иммунотропные эффекты мелатонина при экспериментальном десинхронозе в условиях светодиодного искусственного освещения // Российский иммунологический журнал, 2014. Т. 8 (17), № 2 (1). С. 119-122. [Osikov M.V., Gizinger O.A., Ogneva O.I. Immunotropic effects of melatonin in experimental desynchronoses under artificial lighting LED. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2014, Vol. 8 (17), no. 2 (1), pp. 119-122. (In Russ.)]Осиков М.В., Огнева О.И., Листик Е.В. Иммунотропные эффекты мелатонина при экспериментальном десинхронозе в условиях люминесцентного освещения // Здоровье и образование в XXI веке, 2014. Т. 16, № 4. С. 66-67. [Osikov M.V., Ogneva O.I., Listik E.V. Immunotropic effects of melatonin in experimental desynchronoses under fluorescent lighting conditions. Zdorov`e i obrazovanie v XXI veke = Health and Education in Millennium, 2014, Vol. 16 , no. 4, pp. 66-67. (In Russ.)]Осиков М.В., Огнева О.И., Листик Е.В. Иммунотропные эффекты мелатонина при экспериментальном десинхронозе в условиях люминесцентного освещения // Здоровье и образование в XXI веке, 2014. Т. 16, № 4. С. 66-67. [Osikov M.V., Ogneva O.I., Listik E.V. Immunotropic effects of melatonin in experimental desynchronoses under fluorescent lighting conditions. Zdorov`e i obrazovanie v XXI veke = Health and Education in Millennium, 2014, Vol. 16 , no. 4, pp. 66-67. (In Russ.)]Труфакин В.А., Шурлыгина А.В., Мичурина С.В. Лимфоидная система – циркадианная временная организация и десинхроноз // Бюллетень сибирского отделения российской академии медицинских наук, 2012. Т. 32, № 1. С. 5-12. [Trufakin V.A., Shurlygina A.V., Michurina S.V. Lymphoid system − circadian temporary organization and desynchronosis. Byulleten` sibirskogo otdeleniya rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk = Bulletin of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, 2012, Vol. 32 , no. 1, pp. 5-12. (In Russ.)]Труфакин В.А., Шурлыгина А.В., Мичурина С.В. Лимфоидная система – циркадианная временная организация и десинхроноз // Бюллетень сибирского отделения российской академии медицинских наук, 2012. Т. 32, № 1. С. 5-12. [Trufakin V.A., Shurlygina A.V., Michurina S.V. Lymphoid system − circadian temporary organization and desynchronosis. Byulleten` sibirskogo otdeleniya rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk = Bulletin of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, 2012, Vol. 32 , no. 1, pp. 5-12. (In Russ.)]Шурлыгина А.В., Мельникова Е.В., Пантелеева Н.Г., Тендитник М.В., Душкин М.И., Храпова М.В., Труфакин В.А. Влияние экспериментального десинхроноза на органы иммунной системы у крыс WAG и ISIAH // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины, 2013. Т. 155, № 5. С. 611-614. [Shurlygina A.V., Melnikova E.V., Panteleeva N.G., Tenditnik M.V., Dushkin M.I., Khrapova M.V., Trufakin V.A. Effects of experimental desynchronoses on the organs of immune system in WAG and ISIAH rats // Byulleten`Шурлыгина А.В., Мельникова Е.В., Пантелеева Н.Г., Тендитник М.В., Душкин М.И., Храпова М.В., Труфакин В.А. Влияние экспериментального десинхроноза на органы иммунной системы у крыс WAG и ISIAH // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины, 2013. Т. 155, № 5. С. 611-614. [Shurlygina A.V., Melnikova E.V., Panteleeva N.G., Tenditnik M.V., Dushkin M.I., Khrapova M.V., Trufakin V.A. Effects of experimental desynchronoses on the organs of immune system in WAG and ISIAH rats // Byulleten`eksperimental`noy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2013, Vol. 155, no. 5, pp. 611-614. (In Russ.)]eksperimental`noy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2013, Vol. 155, no. 5, pp. 611-614. (In Russ.)]Фрейдлин И.С. Методы изучения фагоцитирующих клеток при оценке иммунного статуса человека: учебное пособие. Л., 1986. 37 с. [Freidlin I.S. Methods of study of phagocytic cells in assessing the immune status of the person: а tutorial]. Leningrad, 1986. 37 p.Фрейдлин И.С. Методы изучения фагоцитирующих клеток при оценке иммунного статуса человека: учебное пособие. Л., 1986. 37 с. [Freidlin I.S. Methods of study of phagocytic cells in assessing the immune status of the person: а tutorial]. Leningrad, 1986. 37 p.Cernysiov V., Bozaite R., Mauricas M., Girkontaite I. Influence of circadian time and lighting conditions on expression of melatonin receptors 1 and 2 in murine lymphocytes. In Vivo, 2014, Vol. 28, no. 5, pp. 831-835.Cernysiov V., Bozaite R., Mauricas M., Girkontaite I. Influence of circadian time and lighting conditions on expression of melatonin receptors 1 and 2 in murine lymphocytes. In Vivo, 2014, Vol. 28, no. 5, pp. 831-835.Cernysiov V., Bozaite R., Mauricas M., Girkontaite I. The expression of MTNR3 and nuclear receptors in murine leucocytes. In Vivo, 2014, Vol. 24, no. 5, pp. 827-830.Cernysiov V., Bozaite R., Mauricas M., Girkontaite I. The expression of MTNR3 and nuclear receptors in murine leucocytes. In Vivo, 2014, Vol. 24, no. 5, pp. 827-830.Claustrat A., Brunand J., Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Medicine Reviews, 2005, Vol. 9, pp. 11-24.Claustrat A., Brunand J., Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Medicine Reviews, 2005, Vol. 9, pp. 11-24.Dhabhar F.S., Miller A.H., McEwen B.S., Spencer R.L. Stress-induced changes in blood leukocyte distribution Role of adrenal steroidhormones. J. Immunol., 1996, Vol. 157, no. 4, pp. 1638-1644.Dhabhar F.S., Miller A.H., McEwen B.S., Spencer R.L. Stress-induced changes in blood leukocyte distribution Role of adrenal steroidhormones. J. Immunol., 1996, Vol. 157, no. 4, pp. 1638-1644.García-Mauriño S., Pozo D., Calvo J.R. Correlation between nuclear melatonin receptor expression and enhanced cytokine production in human lymphocytic and monocytic cell lines. J. Pineal. Res., 2000, Vol. 29, no. 3, pp. 129-137.García-Mauriño S., Pozo D., Calvo J.R. Correlation between nuclear melatonin receptor expression and enhanced cytokine production in human lymphocytic and monocytic cell lines. J. Pineal. Res., 2000, Vol. 29, no. 3, pp. 129-137.Hriscu M.L. Modulatory factors of circadian phagocytic activity. Ann NY Acad. Sci., 2005, Vol. 1057, pp. 403-430.Hriscu M.L. Modulatory factors of circadian phagocytic activity. Ann NY Acad. Sci., 2005, Vol. 1057, pp. 403-430.Keller M., Mazuch J., Abraham U., Eom G.D., Herzog E.D., Volk H.D., Kramer A., Maier B.A. Сircadian clock in macrophages controls inflammatory immune responses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, Vol. 106, no. 50, pp. 21407-21412.Keller M., Mazuch J., Abraham U., Eom G.D., Herzog E.D., Volk H.D., Kramer A., Maier B.A. Сircadian clock in macrophages controls inflammatory immune responses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, Vol. 106, no. 50, pp. 21407-21412.Kovacic P., Somanathan R. Cell signaling, receptors, electrical effects and therapy incircadian rhythm. J. Recept. Signal. Transduct. Res., 2013, Vol. 33, no. 5, pp. 267-275.Kovacic P., Somanathan R. Cell signaling, receptors, electrical effects and therapy incircadian rhythm. J. Recept. Signal. Transduct. Res., 2013, Vol. 33, no. 5, pp. 267-275.Maestroni G.J. T-helper-2 lymphocytes as a peripheral target of melatonin. J. Pineal. Res., 1995, Vol. 18, no. 2, pp. 84-89.Maestroni G.J. T-helper-2 lymphocytes as a peripheral target of melatonin. J. Pineal. Res., 1995, Vol. 18, no. 2, pp. 84-89.Pandi-Perumal S.R., Srinivasan V., Maestroni G.J., Cardinali D.P., Poeggeler B., Hardeland R. Melatonin: Nature’s mostversatile biological signal? FEBS Journal, 2006, Vol. 273, pp. 2813-2838.Pandi-Perumal S.R., Srinivasan V., Maestroni G.J., Cardinali D.P., Poeggeler B., Hardeland R. Melatonin: Nature’s mostversatile biological signal? FEBS Journal, 2006, Vol. 273, pp. 2813-2838.Pieri C., Recchioni R., Moroni F., Marcheselli F., Marra M., Marinoni S., Di Primio R. Melatonin regulates the respiratory burst of human neutrophils and their depolarization. J. Pineal Res., 1998, Vol. 24, pp. 43-49.Pieri C., Recchioni R., Moroni F., Marcheselli F., Marra M., Marinoni S., Di Primio R. Melatonin regulates the respiratory burst of human neutrophils and their depolarization. J. Pineal Res., 1998, Vol. 24, pp. 43-49.Rodriguez A.B., Ortega E., Lea R.W., Barriga C. Melatonin and the phagocytic process of heterophils from the ring dove (Streptopeliarisoria). Mol. Cell. Biochem., 1997, Vol. 168, no. 1-2, pp. 185-190.Rodriguez A.B., Ortega E., Lea R.W., Barriga C. Melatonin and the phagocytic process of heterophils from the ring dove (Streptopeliarisoria). Mol. Cell. Biochem., 1997, Vol. 168, no. 1-2, pp. 185-190.Scheiermann C., Kunisaki Y., Lucas D., Chow A., Jang J.E., Zhang D., Hashimoto D., Merad M., Frenette P.S. Adrenergic nerves govern circadian leukocyte recruitment to tissues. Immunity, 2012, Vol. 37, no. 2, pp. 290-301.Scheiermann C., Kunisaki Y., Lucas D., Chow A., Jang J.E., Zhang D., Hashimoto D., Merad M., Frenette P.S. Adrenergic nerves govern circadian leukocyte recruitment to tissues. Immunity, 2012, Vol. 37, no. 2, pp. 290-301.Silver A.C., Arjona A., Walker W.E., Fikrig E. The circadian clock controls toll-like receptor 9-mediated innate and adaptive immunity. Immunity, 2012, Vol. 36, no. 2, pp. 251-261.Silver A.C., Arjona A., Walker W.E., Fikrig E. The circadian clock controls toll-like receptor 9-mediated innate and adaptive immunity. Immunity, 2012, Vol. 36, no. 2, pp. 251-261.Terron M.P., Paredes S.D., Barriga C., Ortega E., Reiter R.J., Rodríguez A.B. Oral administration of melatonin to old ring doves(Streptopeliarisoria) increasesplasma levels of melatoninand heterophil phagocytic activity. J. Gerontol. A Biol. Sci., 2005, Vol. 60, no. 1, pp. 44-50.Terron M.P., Paredes S.D., Barriga C., Ortega E., Reiter R.J., Rodríguez A.B. Oral administration of melatonin to old ring doves(Streptopeliarisoria) increasesplasma levels of melatoninand heterophil phagocytic activity. J. Gerontol. A Biol. Sci., 2005, Vol. 60, no. 1, pp. 44-50.Tsukamoto N., Otsuka F., Ogura-Ochi K., Inagaki K., Nakamura E., Toma K., Terasaka T., Iwasaki Y., Makino H. Melatonin receptor activation suppresses adrenocorticotropin production via BMP-4 action by pituitary AtT20 cells. Mol. Cell. Endocrinol., 2013, Vol. 375, no. 1-2, pp. 1-9.Tsukamoto N., Otsuka F., Ogura-Ochi K., Inagaki K., Nakamura E., Toma K., Terasaka T., Iwasaki Y., Makino H. Melatonin receptor activation suppresses adrenocorticotropin production via BMP-4 action by pituitary AtT20 cells. Mol. Cell. Endocrinol., 2013, Vol. 375, no. 1-2, pp. 1-9.Zlotos D.P., Jockers R., Cecon E., Rivara S., Witt-Enderby P.A. MT1 and MT2 melatonin receptors: ligands, models,oligomers, and therapeutic potential. J. Med. Chem., 2014, Vol. 57, no. 8, pp. 3161-3185.Zlotos D.P., Jockers R., Cecon E., Rivara S., Witt-Enderby P.A. MT1 and MT2 melatonin receptors: ligands, models,oligomers, and therapeutic potential. J. Med. Chem., 2014, Vol. 57, no. 8, pp. 3161-3185.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.