References

mimmun

Медицинская иммунология

Medical Immunology (Russia)

1563-06252313-741X

SPb RAACI

10.15789/1563-0625-2015-4-327-334

mimmun-924

Research Article

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ORIGINAL ARTICLES

КОМОРБИДНОСТЬ, МЕТИЛИРОВАНИЕ ДНК И АУТОИММУНИТЕТ ПРИ ДИАБЕТ-АССОЦИИРОВАННОМ ОСТЕОАРТРИТЕ: ПОИСКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

COMORBIDITY, DNA METHYLATION AND AUTOIMMUNITY IN DIABETES-ASSOCIATED OSTEOARTHRITIS: AN EXPLORATORY STUDY

Ширинский

И. В.

Shirinsky

I. V.

ishirinsky@mail.ru

Сазонова

О. В.

Sazonova

O. V.

Калиновская

Н. Ю.

Kalinovskaya

N. Yu.

Ширинский

В. С.

Shirinsky

V. S.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии», г. Новосибирск, РоссияРоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical Immunology, Novosibirsk, Russian FederationRussian Federation

Городской диабетологический центр, г. Новосибирск, Россия Новосибирский государственный медицинский университет, г. Новосибирск, РоссияРоссияNovosibirsk City Diabetic Center, Novosibirsk, Russian Federation Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian FederationRussian Federation

2015

07102015

174327334

2015

Ширинский И.В., Сазонова О.В., Калиновская Н.Ю., Ширинский В.С.

Shirinsky I.V., Sazonova O.V., Kalinovskaya N.Y., Shirinsky V.S.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/924

Остеоартрит (ОА) является одной из актуальных проблем клинической медицины не только вследствие большой распространенности, но и повышенной частоты коморбидной патологии. Ранее нами был описан клинический фенотип ОА в сочетании с СД 2 типа (ОАСД), являющийся субтипом ОА и характеризующийся большей тяжестью ОА, сниженным уровнем качества жизни. В настоящее время в литературе отсутствуют данные о биомаркерах ОАСД. Исходя из современных знаний о механизмах развития СД 2 типа и ОА, предполагается, что ключевым молекулярным звеном патогенеза этих заболеваний могут быть нарушения процессов метилирования ДНК. Ряд факторов (хроническое системное воспаление, повышение содержания конечных продуктов гликирования) может приводить к усилению деградации хряща при ОА, ассоциированном с СД 2 типа. Как ОА, так и СД 2 характеризуются высоким бременем коморбдной патологии, что позволяет предположить аддитивный эффект сочетания этих заболеваний на индексы коморбидности. Таким образом, в поисковом исследовании у больных ОАСД изучалось глобальное метилирование ДНК в мононуклеарах перифе-рической крови (МНК ПК), биомаркеры деструкции в хрящевой ткани и показатели коморбидности. Уровень глобального метилирования ДНК в МНК ПК оценивался как содержание 5-метилцитозина с помощью проточной цитометрии. Определение содержания аггрекана и антител к коллагену II типа в сыворотке ПК проводили методом ИФА. Показатели коморбидности оценивались с помощью шкалы CIRS-G (Cumulative Illness Rating Scale). Обследовано 78 больных генерализованным ОА. Опытную группу составили 52 больных, у которых клиническим проявлениям ОА не менее года предше-ствовал СД 2 типа. В контрольную группу были включены 26 больных ОА без СД. Установлено, что, помимо тяжелых клинических проявлений суставного синдрома и наличия системного воспаления, у больных ОАСД определяется высокий уровень тяжести коморбидности, обусловленный не только СД, но и другими сопутствующими заболеваниями. Различий по другим показателям коморбидности между сравниваемыми группами не выявлено. У пациентов с ОАСД также регистрируется увеличение содержания в сыворотке ПК аггрекана и антител к другому матриксному компоненту деструкции – коллагену II. Показано, что МНК ПК больных ОАСД и больных ОА без сопутствующего СД характеризуются более высоким, чем у здоровых людей, уровнем метилирования ДНК. Заключается, что дальнейшие исследования эпигенетической регуляции воспаления, метаболизма хрящевой ткани у больных ОА позволят идентифицировать новые терапевтические мишени и разработать более эффективные методы терапии не только основного, но и сопутствующих заболеваний.

Osteoarthritis (OA) is among challenging problems of clinical medicine, not only due to its high prevalence, but also because of higher burden of comorbidities. Previously we described a clinical phenotype of OA associated with type 2 diabetes mellitus (OADM), which is one of OA phenotypes characterized by increased severity and reduced quality of life. In current literature, there is a lack of data on OADM biomarkers. Based on the current knowledge on type 2 DM and OA pathogenesis, it may be suggested that disturbances of DNA methylation may present the key pathogenetic mechanism for the both diseases. A number of factors, for example, chronic systemic inflammation, or increased levels of advanced glycation end products, may lead to increased articular cartilage degradation in type 2 DM-associated OA. Both OA and type 2 DM are characterized by higher comorbidity burden, thus allowing to suggest that coexistence of these diseases leads to additive effects upon comorbidity indices. In this exploratory study, we evaluated levels of total DNA methylation in peripheral blood mononuclear cells (PBMC), along with biomarkers of serum cartilage degradation and comorbidity features in patients with OA associated with diabetes (OADM). Global DNA methylation in PBMC was assessed as 5-methylcytosine levels using flow cytometry. Circulating aggrecan and anti-CII antibody concentrations were measured by means of ELISA. Comorbidity indices were assessed using Cummulative Illness Rating Scale (CIRS-G). A total of 78 patients with generalized OA were assessed. Fifty two patients had clinical manifestations of OA preceded by DM type II for 1 year (case group), and 26 OA patients were non-diabetic (control group). Patients with OADM had more pronounced joint impairment and higher severity of comorbidity. There were no differences in other measures of comorbidity between the compared groups. In conclusion, further studies on epigenetic control of inflammation and cartilage metabolism in patients with OA will enable to identify new therapeutic targets and to define new treatment strategies for the both basic disorder and comorbidity states.

остеоартритсахарный диабетметилирование ДНКиммунная система

osteoarthritisdiabetes mellitusDNA methylationimmune system

References1

Анкудинов А.С. Проблемы сердечно сосудистой коморбидности при остеоартрозе // Современные проблемы ревматологии, 2013. № 5. С. 22-31. [Ankudinov A.S. Problems cardiovascular comorbidity in osteoarthritis. Sovremennye problemy revmatologii = Modern Problems in Rheumatology, 2013, no. 5, pp 22-31. (In Russ.)]

Березняков И.Г., Корж И.В. Остеоартроз, артериальная гипертензия и ожирение: проблемы коморбидности // Международный медицинский журнал, 2012. № 4. С. 78-81. [Bereznyakov I.G., Korzh I.V. Osteoarthrosis, arterial hypertendion, and obesity: comorbidity problem. Mezhdunarodnyy meditsinskiy zhurnal = The International Medical Journal, 2012, no. 4, pp. 78-81. (In Russ.)]

Головкина Е. С. Течение гонартроза и коксартроза на фоне сахарного диабета // Боль. Суставы. Позвоночник, 2012, Т.4, № 8. С. 34-38. [Golovkina E.S. The course of gonarthrosis and coxarthrosis in patients with diabetes mellitus. Bol`. Sustavy. Pozvonochnik = Pain. Joints. Spine, 2012, Vol. 4, no. 8, pp. 34-38. (In Russ.)]

Голубев Г., Григштейн О. Молекулярная патология остеоартроза как основа для создания патогенетически обоснованной структурно-модифицирующей терапии // Международный журнал медицинской практики, 2005. № 2. C. 1-23. [Golubev, G., Grigshteyn O. Molecular pathology of osteoarthritis as a basis for creating pathogenetically substantiated structural-modifying therapy. Mezhdunarodnyy zhurnal meditsinskoy praktiki = International Journal of Medical Practice, 2005, no. 2, pp. 1-23. (In Russ.)]

Дедух Н.В. Аггрекан // Боль, суставы, позвоночник, 2012. № 4 (8). C.10-13. [Dedukh N.V. Aggrecan. Bol`. Sustavy. Pozvonochnik = Pain. Joints. Spine, 2012, no. 4 (8), pp. 10-13. (In Russ.)]

Денисов Л.Н., Насонова В.А. Ожирение и остеоартроз // Научно-практическая ревматология, 2010. № 3. С.48-51. [Denisov L.N., Nasonova V.A. Ozhirenie i osteoartroz. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice, 2011, no. 3, pp. 48-52. doi: 10.14412/1995-4484-2010-443 (In Russ.)]

Долгова Е.А., Сороцкая В. Н., Ракита Д.Р. Биомаркеры остеоартрита (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий, 2012. Т. 19, № 1. C. 227-230. [Dolgova E.A., Sorotskaya V.N., Rakita D.R. Biomarkers of osteoarthritis (review). Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy = Journal of New Medical Technologies, 2012, Vol. 19, no. 1, pp. 227-230. (In Russ.)]

Наумов А.В., Верткин А.Л., Алексеева Л. И., Шамуплова М.М., Мендель О.А., Лучихина А.В. Остеоартроз и сердечно-сосудистые заболевания. Общие факторы риска и клинико-патогенетические взаимосвязи // Профилактическая медицина, 2010. № 3. С. 35-41. [Naumov A.V., Vertkin A.L., Alexeyev L.I., Shamuplova M.M., Mendel O.A., Luchikhina A.V. Osteoarthrosis and cardiovascular diseases. Overall risk factors and clinical and pathogenetic relationships. Therapy optimization. Proﬁlakticheskaya meditsina = Preventive Medicine, 2010, no. 3, pp. 35-41. (In Russ.)]

Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров Н.К. Общая патология человека. М.: Медицина, 1997. 608 c. [Sarkisov D.S., Paltsev M.A., Hitrov N.K. General human pathology]. Moscow: Medicine, 1997. 608 p.

Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека // Медицинский академический журнал, 2013. T. 13, № 3. C. 18-41. [Simbirtsev A.S. Сytokines in the pathogenesis of infectious and noninfectious human diseases. Meditsinskiy akademicheskiy zhurnal = Medical Academic Journal, 2013, Vol. 13, no. 3, pp. 18-41. (In Russ.)]

Ширинский В.С., Ширинский И.В. Коморбидные заболевания – актуальная проблема клинической медицины // Сибирский медицинский журнал, 2014. Т. 29, № 1. С. 7-12. [Shirinsky V.S., Shirinsky I.V. Coborbid diseases as an important problem of clinical medicine. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = The Siberian Medical Journal, 2014, Vol. 29, no. 1, pp. 7-12. (In Russ.)]

Berenbaum F. Osteoarthritis as an inﬂammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!). Osteoarthritis Cartilage, 2013, no. 1, pp. 16-22.

Berenbaum F. Diabetes – induced ostheoarthritis: from a new paradigm to a new phenotype. Ann. Rheum. Diseases, 2011, no. 8, pp. 1354-1356.

Chubinskaya S., Otten L., Soeder S., Borgia J.A., Aigner T., Rueger D.C., Loeser R.F. Regulation of chondrocyte gene expression by osteogenic protein-1. Arthritis Res. Ther., 2011, Vol. 13, no. 2, pp. 2-14.

de Jong H., Berlo S.E., Hombrink P., Otten H.G., van Eden W., Lafeber F.P., Heurkens A.H., Bijlsma J.W., Glant T.T., Prakken B.J. Cartilage proteoglycan aggrecan epitopes induce proinﬂammatory autoreactive T-cell responses in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis., 2010, Vol. 69, no. 1, pp. 255-262.

Goldberg V.M., Kresina T.F. Immunology of articular cartilage. J. Rheumatol., 1987, Vol. 14, Spec no., pp. 73-76.

Goldring M.B., Kenneth B.M. Epigenomic and microRNA-mediated regulation in cartilage development, homeostasis, and osteoarthritis. Trends Mol. Med., 2012, vol. 18, no. 2, pp. 109-118.

Gonzales A. Osteoarthritis year 2013 in review: genetics and genomics. Osteoarthritis Cartilage, 2013, Vol. 21, no. 10, pp. 1443-1451.

Guo Hua Yuan. Immunologic intervention in the pathogenesis of osteoarthritis. Arthritis Rheum., 2003, Vol. 48, pp. 602-611.

Inoue H., Hiraoka K., Hoshino T., Okamoto M., Iwanaga T. High levels of serum IL-18 promote cartilage loss through suppression of aggrecan synthesis. Bone, 2008, Vol. 32, no. 6, pp. 1102-1110.

Kappor M., Martel-Pelletier J., Lajenesse P., Pelletier J.P., Fachmi H. Role of proinﬂammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis. Nat. Rev. Rheumatol, 2011, Vol. 7, no. 1, pp. 33-42.

Lafeber F.P., van Spil W.E. Osteoarthritis year 2013 in review: biomarkers; reﬂecting before moving forward, one step at a time. Osteoarthritis Cartilage, 2013, Vol. 21, no. 10, pp. 1452-1464.

Lohmander L.S., Ionescu M., Jugessur H., Poole A.R. Changes in joint cartilage aggrecan aﬅer knee injury and in osteoarthritis. Аrthritis Rheum., 1999, Vol. 42, no. 3, pp. 534-544.

Louser R.F. Osteoarthritis year in review 2013: biology cartilage. Osteoarthritis Cartilage, 2013, Vol. 21, no. 10, pp. 1436-1442.

McAlindon T.E., Bannuru R.R., Sullivan M.C., Arden N.K., Berenbaum F., Bierma-Zeinstra S.M., Hawker G.A., Henrotin Y., Hunter D.J., Kawaguchi H., Kwoh K., Lohmander S., Rannou F., Roos E.M., Underwood M. ОARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 2014, Vol. 22, no. 3, pp. 363-388.

Miller M.D., Paradis C.F., Honck P.R., Mazumdar S., Stack J.A., Rifai A.H. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research application of the Cumulative illness Rating Scale. Psychiatry Res., 1992, Vol. 41, no. 3, pp. 237-244.

Pöschl E., Fidler A., Schmidt B., Kallipolitou A., Schmid E., Aigner T. DNA methylation is not likely to be responsible for aggrecan down regulation in aged or osteoarthritic cartilage. Ann. Rheum Dis., 2005, Vol. 64, no. 3, pp. 477-480.

Roach H.I., Aigner T. DNA methylation in osteoarthritic chondrocytes: a new molecular target. Osteoarthritis Cartilage, 2007, no. 15, pp. 128-137.

Roach H.I., Yamada N., Cheung K.S., Tilley S., Clarke N.M., Oreﬀo R.O., Kokubun S., Bronner F.H., Yamada N., Cheung K.S., Tilley S., Clarke N. M, Oreﬀo R.O., Kokubun S., Bronner F. Association between the abnormal expression of matrix-degrading enzymes by human osteoarthritic chondrocytes and demethylation of speciﬁc CpG sites in the promoter regions. Arthritis Rheum, 2005, Vol. 52, no. 10, pp. 3110-3124.

Simar D., Versteyhe S., Donkin I., Liu J., Hesson L., Nylander V., Fossum A., Barrès R. ‘DNA methylation is altered in B and NK lymphocytes in obese and type 2 diabetic human. Metabolism: Clinical and Experimental, 2014, Vol. 63, no. 9, pp. 1188-1197.

Takagi T., Jasin H. Interactions of synovial ﬂuid immunoglobulins with chondrocytes. Arthritis Rheum, 1992, no. 12, pp. 1502-1509.

Trifonova E.P., Shirinsky I.V., Sazonova O.V., Shirinsky V.S. Clinical and laboratory features of diabetes-associated knee osteoarthritis: a case control study. Ann. Rheum. Dis., 2014, Vol. 73, Suppl. 2. 253 p.

Trifonova E.P., Shirinsky I.V., Sazonova O.V., Shirinsky V.S., Kalinovskaya N.Y. Clinical and laboratory correlates of diabetes-induced knee osteoarthritis severity. Ann. Rheum. Dis., 2013, Vol. 72, Suppl. 3. 971 p.

Vynios D.H., Tsagaraki I., Grigoreas G.H., Samiotakif M., Panayotou G., Kyriakopoulou D., Georgiou P., Korbakis D., Panayotou A., Nanouri K., Assouti M., Andonopoulos A.P. Autoantibodies against aggrecan in systemic rheumatic diseases. Biochimie, 2006, no. 7, pp. 767-773.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.