mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2015-2-135-140mimmun-831Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВЛИЯНИЕ ФАКТОРА ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ HLDF НА СПОСОБНОСТЬ КЛЕТОК КРОВИ ПРОДУЦИРОВАТЬ IL-1β, IL-1ra И IL-8 ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ АТРОФИЧЕСКОМ ГАСТРИТЕ, АДЕНОМАХ И АДЕНОКАРЦИНОМАХ ЖЕЛУДКАTHE INFLUENCE OF HUMAN LEUKEMIA DIFFERENTIATION FACTOR ON ABILITY OF BLOOD CELLS TO PRODUCE IL-1β, IL-1ra AND IL-8 IN CHRONIC ATROPHIC GASTRITIS, ADENOMAS AND ADENOCARCINOMAS OF THE STOMACHСоснинаА. В.SosninaA. V.

 к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории метаболизма лекарств и фармакокинетики ФГБНУ «Институт молекулярной биологии и биофизики», г. Новосибирск, Россия 

PhD (Medicine), Leading Research Associate, Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, Research Institute of Molecular Biology and Biophysics, Novosibirsk, Russian Federation 

lpciip@211.ruМихайловаЕ. С.MikhailovaE. S.

старший научный сотрудник лаборатории метаболизма лекарств и фармакокинетики ФГБНУ «Институт молекулярной биологии и биофизики», г. Новосибирск, Россия 

Senior Research Associate, Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, Research Institute of Molecular Biology and Biophysics, Novosibirsk, Russian Federation

МорозовД. В.MorozovD. V.

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории метаболизма лекарств и фармакокинетики ФГБНУ «Институт молекулярной биологии и биофизики», г. Новосибирск, Россия 

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, Research Institute of Molecular Biology and Biophysics, Novosibirsk, Russian Federation

АутеншлюсА. И.AutenshlyusA. I.

д.б.н., профессор, главный научный сотрудник, лаборатории метаболизма лекарств и фармакокинетики ФГБНУ «Институт молекулярной биологии и биофизики», г. Новосибирск, Россия 

PhD, MD (Biology), Professor, Principal Research Associate, Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, Research Institute of Molecular Biology and Biophysics, Novosibirsk, Russian Federation 

ВараксинН. А.VaraksinN. A.

заведующий лабораторией цитокинов ЗАО «Вектор-Бест», п. Кольцово, Новосибирская область, Россия 

N.A., Head, The Cytokine Laboratory, Joint Stock Company “Vector-Best”, Kol’tsovo, Novosibirsk Region, Russian Federation 

ШпагинаЛ. А.ShpaginaL. A.

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии и медицинской реабилитации педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», г. Новосибирск, Россия 

PhD, MD (Medicine), Professor, Chief, Department of Hospital Therapy and Medical Rehabilitation, Pediatric Faculty, Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation

ВоробьеваЕ. Е.VorobyevaE. E.

аспирант лаборатории белков гормональной регуляции ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» Российской академии наук, Москва, Россия 

PhD Candidate, Laboratory of Hormonal Regulation Proteins, Shemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russian Federation

РакитинаТ. В.RakitinaT. V.

к.х.н., старший научный сотрудник лаборатории белков гормональной регуляции ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» Российской академии наук, Москва, Россия 

PhD (Chemistry), Senior Research Associate, Laboratory of Hormonal Regulation Proteins, Shemyakin– Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russian Federation 

ЛипкинВ. М.LipkinV. M.

д.х.н., профессор, член-корр. РАН, руководитель лаборатории белков гормональной регуляции ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» Российской академии наук, Москва, Россия 

PhD, MD (Chemistry), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Chief, Laboratory of Hormonal Regulation Proteins, Shemyakin– Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russian Federation 

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики» 630105, Россия, г. Новосибирск, ул. Линейная, 43, кв. 29.РоссияResearch Institute of Molecular Biology and Biophysics, Novosibirsk, Russian FederationRussian FederationЗАО «Вектор-Бест», п. Кольцово, Новосибирская область, РоссияРоссияJoint Stock Company “Vector-Best”, Kol’tsovo, Novosibirsk Region, Russian FederationRussian FederationГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», г. Новосибирск, РоссияРоссияNovosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian FederationRussian FederationФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» Российской академии наук, Москва, РоссияРоссияShemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russian FederationRussian Federation201526042015172135140Copyright © Соснина А.В., Михайлова Е.С., Морозов Д.В., Аутеншлюс А.И., Вараксин Н.А., Шпагина Л.А., Воробьева Е.Е., Ракитина Т.В., Липкин В.М., 20152015Соснина А.В., Михайлова Е.С., Морозов Д.В., Аутеншлюс А.И., Вараксин Н.А., Шпагина Л.А., Воробьева Е.Е., Ракитина Т.В., Липкин В.М.Sosnina A.V., Mikhailova E.S., Morozov D.V., Autenshlyus A.I., Varaksin N.A., Shpagina L.A., Vorobyeva E.E., Rakitina T.V., Lipkin V.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/831

Изучено влияние фактора дифференцировки HLDF (Human Leukemia Differentiation Factor), впервые выделенного из культуральной среды клеток HL-60 промиелоцитарного лейкоза человека, на продукцию цитокинов IL-1β, IL-1ra и IL-8 иммунокомпетентными клетками периферической крови больных хроническим атрофическим гастритом, аденомами и аденокарциномами желудка. Для оценки влияния HLDF на цитокинпродуцирующую функцию клеток цельной крови, последние инкубировали в присутствии этого фактора и без него. В полученных супернатантах клеток определяли уровни IL-1β, IL-1ra и IL-8 с помощью иммуноферментного анализа. Вычисляли индексы влияния HLDF на продукцию этих цитокинов клетками крови, представляющие собой отношение уровней их продукции, стимулированной HLDF, к уровням их спонтанной продукции. Проводили патогистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и удаленных опухолей. Было выявлено, что при хроническим атрофическим гастрите фактор дифференцировки HLDF статистически значимо повышает продукцию IL-1ra и IL-8, а у больных с аденомами и аденокарциномами желудка он, кроме того, повышает продукцию как IL-1ra и IL-8, так и IL-1β. При аденомах желудка индексы влияния HLDF на продукцию клетками крови этих цитокинов статистически значимо превышают аналогичные показатели у больных хроническим атрофическим гастритом. При изучении взаимосвязи между индексами влияния HLDF на продукцию цитокинов клетками крови и патогистологическими параметрами биоптатов слизистой оболочки желудка и удаленных опухолей были обнаружены обратные корреляционные связи между индексом влияния HLDF на продукцию клетками крови IL-1ra и степенью выраженности кишечной метаплазии и дисплазии у больных с аденомами, а также прямая корреляционная связь между индексом влияния HLDF на продукцию клетками крови IL-8 и степенью выраженности инфильтрации аденом лимфоцитами. В группе больных с аденокарциномами желудка была выявлена прямая корреляционная связь между индексом влияния HLDF на продукцию клетками крови IL-8 и количеством сосудов с опухолевыми эмболами. Предполагается, что процесс активации иммунокомпетентных клеток при действии фактора дифференцировки, с одной стороны, запускает механизмы, способствующие поддержанию хронического воспаления и создающие условия для возникновения злокачественного образования, а с другой – механизмы, сдерживающие прогрессирование дисрегенераторного процесса. В конечном счете результат действия HLDF определяется балансом прои противоонкогенных цитокинов, продуцируемых иммунокомпетентными клетками.

We studied biological effects of Human Leukemia Differentiation Factor (HLDF), first derived from the cultural media of human myelogenous HL-60 leukemia cells, on the production of IL-1β, IL-1ra and IL-8 by immune cells from the patients with chronic atrophic gastritis, adenomas and adenocarcinomas of the stomach. To evaluate the influence of HLDF on cytokine-producing function of the whole blood cells, the latter were incubated with this factor or without it. The levels of IL-1β, IL-1ra and IL-8 were determined in supernates of these cells. The stimulation indices of HLDF upon cytokine production were estimated as a cytokine production ratio of stimulated versus resting cells. Histological analysis of gastric mucous tissue samples and removed tumors was also performed. It was revealed that, in chronic atrophic gastritis, HLDF significantly increased IL-1ra and IL-8production. In patients with stomach adenomas and adenocarcinomas, HLDF increased IL-1ra, IL-8 and IL-1β production. In cases of stomach adenomas, the indices of HLDF stimulation upon blood cells cytokine production are significant higher than in patients with chronic atrophic gastritis. Interdependence study between the stimulation indices of HLDF and histological parameters of gastric mucosa and tumor samples have shown a negative correlations between the stimulation index of HLDF upon IL-1ra production and the grade of intestinal metaplasia and dysplasia of the adenoma epithelium, and a positive correlation between the stimulation index of HLDF on IL-8 production and the intensity of lymphoid infiltration of the adenomas. In patients with gastric adenocarcinomas, a positive correlation between the stimulation index of HLDF on IL-8 production and number of blood vessels with tumor embolus was revealed. One may presume that immune cells activation caused by HLDF may exert following actions: (1) triggering some processes of chronic inflammation that underly malignancy development, and (2) the mechanisms restricting the disturbances of epithelial regeneration. Finally, the results of HLDF effects depend on balance between proand antioncogenic cytokines produced by immune cells. 

 

HLDFцитокиныгастритаденомыаденокарциномыжелудокHLDFcytokinegastritisadenomasadenocarcinomasstomachReferencesКостанян И.А., Астапова М.В., Наволоцкая Е.В., Лепихова Т.Н., Драницына С.М., Телегин Г.Б., Родионов И.Л., Байдакова Л.К., Золотарев Ю.А., Молотковская И.М., Липкин В.М. Биологически активный фрагмент фактора дифференцировки клеток линии HL-60. Идентификация и свойства // Биоорганическая химия, 2000. Т. 26, No 7. С. 505-511. [Kostanyan I.A., Astapova M.V., Dranitsyna S.M., Molotkovskaya I.M., Lipkin V.M., Navolotskaya E.V., Lepikhova T.N., Telegin G.B., Rodionov I.L., Baidakova L.K., Zolotarev Yu.A. A biologically active fragment of the differentiation factor of the HL-60 line cells: Identification and properties. Bioorganicheskaya khimiya = Bioorganic Chemistry, 2000, Vol. 26, no. 7, pp. 505-511. (In Russ.)]Костанян И.А., Астапова М.В., Наволоцкая Е.В., Лепихова Т.Н., Драницына С.М., Телегин Г.Б., Родионов И.Л., Байдакова Л.К., Золотарев Ю.А., Молотковская И.М., Липкин В.М. Биологически активный фрагмент фактора дифференцировки клеток линии HL-60. Идентификация и свойства // Биоорганическая химия, 2000. Т. 26, No 7. С. 505-511. [Kostanyan I.A., Astapova M.V., Dranitsyna S.M., Molotkovskaya I.M., Lipkin V.M., Navolotskaya E.V., Lepikhova T.N., Telegin G.B., Rodionov I.L., Baidakova L.K., Zolotarev Yu.A. A biologically active fragment of the differentiation factor of the HL-60 line cells: Identification and properties. Bioorganicheskaya khimiya = Bioorganic Chemistry, 2000, Vol. 26, no. 7, pp. 505-511. (In Russ.)]Соснина А.В., Михайлова Е.С., Аутеншлюс А.И., Вонаршенко А.В., Костанян И.А., Липкин В.М., Вараксин Н.А. Классы и субклассы антител к фактору дифференцировки HLDF и пептидам гапонина, взаимосвязь их уровня с патогистологическими параметрами аденокарцином толстой кишки // Иммунология, 2012. Т. 33, No 2. С. 92-94. [Sosnina A.V., Mikhailova E.S., Autenshlus A.I., Vonarshenko A.V., Kostanyan I.A., Lipkin V.M., Varaksin N.A. The classes and subclasses of antibodies against the differentiation factor HLDF and haponin peptides, the relationship between their levels and pathohistologic parameters of colonic adenocarcinoma. Immunologiya = Immunology, 2012, Vol. 33, no. 2, pp. 92-94. (In Russ.)]Соснина А.В., Михайлова Е.С., Аутеншлюс А.И., Вонаршенко А.В., Костанян И.А., Липкин В.М., Вараксин Н.А. Классы и субклассы антител к фактору дифференцировки HLDF и пептидам гапонина, взаимосвязь их уровня с патогистологическими параметрами аденокарцином толстой кишки // Иммунология, 2012. Т. 33, No 2. С. 92-94. [Sosnina A.V., Mikhailova E.S., Autenshlus A.I., Vonarshenko A.V., Kostanyan I.A., Lipkin V.M., Varaksin N.A. The classes and subclasses of antibodies against the differentiation factor HLDF and haponin peptides, the relationship between their levels and pathohistologic parameters of colonic adenocarcinoma. Immunologiya = Immunology, 2012, Vol. 33, no. 2, pp. 92-94. (In Russ.)]Dinarello C.A. Blocking IL-1 in systemic inflammation. J. Exp. Med., 2005, Vol. 201, no. 9, pp. 1355-1359.Dinarello C.A. Blocking IL-1 in systemic inflammation. J. Exp. Med., 2005, Vol. 201, no. 9, pp. 1355-1359.Dinarello C.A. Why not treat human cancer with interleukin-1 blockade? Cancer Metastasis Rev., 2010, Vol. 29, no. 2, pp. 317-329.Dinarello C.A. Why not treat human cancer with interleukin-1 blockade? Cancer Metastasis Rev., 2010, Vol. 29, no. 2, pp. 317-329.Henkels K.M., Frondorf K., Gonzalez-Mejia M.E., Doseff A.L., Gomez-Cambronero J. IL-8-induced neutrophil chemotaxis is mediated by Janus kinase 3 (JAK3). FEBS Lett., 2011, Vol. 585, no. 1, pp. 159-166.Henkels K.M., Frondorf K., Gonzalez-Mejia M.E., Doseff A.L., Gomez-Cambronero J. IL-8-induced neutrophil chemotaxis is mediated by Janus kinase 3 (JAK3). FEBS Lett., 2011, Vol. 585, no. 1, pp. 159-166.Kamińska J., Kowalska M.M., Nowacki M.P., Chwaliński M.G., Rysińska A., Fuksiewicz M. CRP, TNF-alpha, IL-1ra, IL-6, IL-8 and IL-10 in blood serum of colorectal cancer patients. Pathol. Oncol. Res., 2000, Vol. 6, no. 1, pp. 38-41.Kamińska J., Kowalska M.M., Nowacki M.P., Chwaliński M.G., Rysińska A., Fuksiewicz M. CRP, TNF-alpha, IL-1ra, IL-6, IL-8 and IL-10 in blood serum of colorectal cancer patients. Pathol. Oncol. Res., 2000, Vol. 6, no. 1, pp. 38-41.Klampfer L. Cytokines, inflammation and colon cancer. Curr. Cancer Drug Targets. 2011, Vol. 11, no. 4,pp. 451-464.Klampfer L. Cytokines, inflammation and colon cancer. Curr. Cancer Drug Targets. 2011, Vol. 11, no. 4,pp. 451-464.Lo L., Valentine H., Harrison J., Hayes S., Welch I., Pritchard S., West C., Ang Y. Tissue factor expression in the metaplasia-adenoma-carcinoma sequence of gastric cancer in a European population. Br. J. Cancer, 2012, Vol. 107, no. 7, pp. 1125-1130.Lo L., Valentine H., Harrison J., Hayes S., Welch I., Pritchard S., West C., Ang Y. Tissue factor expression in the metaplasia-adenoma-carcinoma sequence of gastric cancer in a European population. Br. J. Cancer, 2012, Vol. 107, no. 7, pp. 1125-1130.Ning Y., Manegold P.C., Hong Y.K., Zhang W., Pohl A., Lurje G., Winder T., Yang D., LaBonte M.J., Wilson P.M., Ladner R.D., Lenz H.J. Interleukin-8 is associated with proliferation, migration, angiogenesis and chemosensitivity in vitro and in vivo in colon cancer cell line models. Int. J. Cancer, 2011, Vol. 128, no. 9, pp. 2038-2049.Ning Y., Manegold P.C., Hong Y.K., Zhang W., Pohl A., Lurje G., Winder T., Yang D., LaBonte M.J., Wilson P.M., Ladner R.D., Lenz H.J. Interleukin-8 is associated with proliferation, migration, angiogenesis and chemosensitivity in vitro and in vivo in colon cancer cell line models. Int. J. Cancer, 2011, Vol. 128, no. 9, pp. 2038-2049.Piazuelo M.B., Correa P. Gastric cancer: Overview. Colomb. Med. (Cali), 2013, Vol. 44, no. 3, pp. 192-201.Piazuelo M.B., Correa P. Gastric cancer: Overview. Colomb. Med. (Cali), 2013, Vol. 44, no. 3, pp. 192-201.Rasch S., Algul H. A clinical perspective on the role of chronic inflammation in gastrointestinal cancer. Clin. Exp. Gastroenterol., 2014, Vol. 7, pp. 261-272.Rasch S., Algul H. A clinical perspective on the role of chronic inflammation in gastrointestinal cancer. Clin. Exp. Gastroenterol., 2014, Vol. 7, pp. 261-272.Tanno T., Matsui W. Development and maintenance of cancer stem cells under chronic inflammation. J. Nippon Med. Sch., 2011, Vol. 78, no. 3, pp. 138-145.Tanno T., Matsui W. Development and maintenance of cancer stem cells under chronic inflammation. J. Nippon Med. Sch., 2011, Vol. 78, no. 3, pp. 138-145.Taub D.D., Anver M., Oppenheim J.J., Longo D.L., Murphy W.J. T lymphocyte recruitment by interleukin-8 (IL-8). IL-8-induced degranulation of neutrophils releases potent chemoattractants for human T lymphocytes both in vitro and in vivo. J. Clin. Invest., 1996, Vol. 97, no. 8, pp. 1931-1941.Taub D.D., Anver M., Oppenheim J.J., Longo D.L., Murphy W.J. T lymphocyte recruitment by interleukin-8 (IL-8). IL-8-induced degranulation of neutrophils releases potent chemoattractants for human T lymphocytes both in vitro and in vivo. J. Clin. Invest., 1996, Vol. 97, no. 8, pp. 1931-1941.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.