mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2014-4-323-332mimmun-698Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОСОБЕННОСТИ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ С АТЕРОСКЛЕРОЗОМFEATURES OF CYTOKINE PROFILE IN PATIENTS WITH ATHEROSCLEROSISТурмоваЕ. П.TurmovaE. P.

к.м.н., ассистент кафедры физиологии человека ГБОУ ВПО «Тихоокеанский медицинскийуниверситет» Минздрава России

PhD (Medicine), Teaching Assistant, Human Physiology Department, Pacific Medical University, RussianMinistry of Health Care

patphis-vl@mail.ruМаркеловаЕ. В.MarkelovaE. V.

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой физиологии человекаГБОУ ВПО «Тихоокеанскиймедицинский университет» Минздрава России

PhD, MD (Medicine), Professor, Chief, Human Physiology Department, Pacific Medical University,Russian Ministry of Health Care

СилаевА. А.SilayevA. A.

к.м.н., врач анестезиолог-реаниматолог, заведующий центром анестезиологии и реанимации,Медицинский центр Дальневосточного федерального университета

PhD (Medicine), Clinical Anesthesiologist, Chief, Reanimatology Department, Medical Center of the FarEast Federal University

ЛукьяновП. А.LukyanovP. A.

д.х.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории химии неинфекционногоиммунитета, Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН

PhD, MD (Chemistry), Professor, Principal Research Associate, Laboratory of Non-infectious ImmunityChemistry, G.B. Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry, Far-Eastern Branch, Russian Academy of Sciences

ЧикаловецИ. В.ChikalovetsI. V.

к.х.н., старший научный сотрудник лаборатории химии неинфекционного иммунитета,Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН

PhD (Chemistry), Associate Professor, Senior Research Associate, Laboratory of Non-infectious Immunity Chemistry, G.B. Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry, Far-Eastern Branch, Russian Academy ofSciences

ГБОУ ВПО «Тихоокеанский медицинский университет» Минздрава России, г. ВладивостокРоссияPacific Medical University, Russian Ministry of Health Care, VladivostokRussian FederationМедицинский центр Дальневосточного федерального университета, г. ВладивостокРоссияMedical Center of the Far East Federal University, VladivostokRussian FederationТихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН, г. ВладивостокРоссияG.B. Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry, Far-Eastern Branch, Russian Academy of Sciences, VladivostokRussian Federation201401082014164323332Copyright © Турмова Е.П., Маркелова Е.В., Силаев А.А., Лукьянов П.А., Чикаловец И.В., 20142014Турмова Е.П., Маркелова Е.В., Силаев А.А., Лукьянов П.А., Чикаловец И.В.Turmova E.P., Markelova E.V., Silayev A.A., Lukyanov P.A., Chikalovets I.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/698

Проведено исследование содержания цитокинов: IL-1β, IL-6, IFNγ, TNFα, IL-10, TGF-β1, TGF-β2, IL-2, IL-17, растворимых рецепторов к цитокинам: IL-2R, IL-6R, TNFα RI и TNFα RII; общего холестерина крови; показателей деградации межклеточного матрикса: металлопротеиназы-9; тканевого ингибитора ММР-9 – TIMP 1 типа; комплексов ММР-9/TIMP1 и ММР-9/TIMP2 у 260 пациентов с клинически выраженным проявлениями атеросклероза коронарных артерий и нижних конечностей. У пациентов с атеросклерозом выявлено увеличение содержания в сыворотке крови IL-6, TGF-β2, TNFα RI и TNFαRII, IL-2R, снижение уровня IL-2 и IL-10 и увеличение значений комплекса ММР-9/TIMP-2. Обнаружены прямые корреляции: ММР-9 с IL-1β;комплекса ММР-9/TIMP-1 с IL-1β, IL-2, IL-2R, IL-17, IL-10; TIMP-1 с TNFα, IL-2 и IL-2R. При высоком уровне общего ХС зарегистрировано повышение продукции: TNFα, IL-17, TGF-β1, нарастание уровня IL-2, IL-10, ММР-9, TIMP-1, снижение содержания растворимых рецепторов к TNFα I и II типов в сыворотке крови пациентов. Установлены прямые корреляции уровня общего ХС крови с IL-2, IFNγ, ММР-9, TIMP-1, ММР-9/TIMP-2 и обратные с TNFαRI и TNFαRII. В ходе проведенного исследования уточнен функциональный дисбаланс про- и противовоспалительных механизмов иммунного реагирования при клинически выраженном атеросклерозе, выявлены взаиморегулирующие связи между цитокинами, уровнем общего ХС крови и маркерами деградации межклеточного матрикса.

Our study included measuring the following biological substances: cytokines (IL-1β, IL-6, IFNγ, TNFα, IL-10, TGF-β1, TGF-β2, IL-2, IL-17); soluble receptors to cytokines (IL-2R, IL-6R, TNFαRI and TNFαRII); total serum cholesterol; indicators of intercellular matrix degradation (metalproteinases-9; tissular inhibitor of MMP-9 1 type (TIMP-1); MMP-9/TIMP 1 and MMP-9/TIMP 2 complexes) in 260 patients with clinically manifestations of coronary and lower limb atherosclerosis. Among the patients with atherosclerosis, we have found increased average levels of IL-6, TGF-β2, TNFα RI, TNFαRII, IL-2R, along with decreased IL-2 and IL-10 concentrations, increase of MMP-9/TIMP-2 ratio in blood serum. The following direct correlations were revealed between MMP-9 and IL-1β; between MMP-9/TIMP-1 complex and IL-1β, IL-2, IL-2R, IL-17, IL-10; TIMP-1 with TNFα, IL-2 and IL-2R. At high levels of the general cholesterol, an increased production of TNFα, IL-17, TGF-β1, IL-2, IL-10, MMP-9, TIMP-1 was detected, as well as decreased amounts of TNFα I and TNFαII soluble receptors in blood serum of these patients.Direct correlations were established between total blood cholesterol levels and IL-2, IFNγ, MMP- 9, TIMP-1, MMP-9/TIMP-2. However blood cholesterol levels showed reverse correlations with TNFαRI, and TNFαRII.In the course of this study, we have specified a functional imbalance between pro- and anti-inflammatory mechanisms of immune reaction in clinically expressed atherosclerosis. Significant regulatory interactions have been revealed between cytokine levels, total blood cholesterol and markers of intercellular matrix degradation.

атеросклерозиммунная системагиперлипидемияцитокиныметаллопротеиназыatherosclerosisimmune systemhyperlipidemiyacytokinesmetalloproteinasesReferencesКетлинский С.А. Цитокины. – СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. 552 с. [Ketlinskiy S.A. Tsitokiny [Cytokines]. St. Petersburg: Publishing House Foliant, 2008. 552 p.]Кетлинский С.А. Цитокины. – СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. 552 с. [Ketlinskiy S.A. Tsitokiny [Cytokines]. St. Petersburg: Publishing House Foliant, 2008. 552 p.]Лапин С.В., Тотолян А.А. Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний. СПб.: Человек, 2010. 272 с. [Lapin S.V., Totolyan A.A. Immunologicheskaya laboratornaya diagnostika autoimmunnykh zabolevaniy [Immunologic laboratory diagnostic of autoimmune diseases]. St. Petersburg: Human, 2010. 272 p.]Лапин С.В., Тотолян А.А. Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний. СПб.: Человек, 2010. 272 с. [Lapin S.V., Totolyan A.A. Immunologicheskaya laboratornaya diagnostika autoimmunnykh zabolevaniy [Immunologic laboratory diagnostic of autoimmune diseases]. St. Petersburg: Human, 2010. 272 p.]Лиходед В.Г., Бондаренко В.М., Гинцбург А.Л. Рецепторная теория атеросклероза // Вестник Российской АМН. 2010. № 5. С. 11-25 [Likhoded V.G., Bondarenko V.M., Gintsburg A.L. Retseptornaya teoriya ateroskleroza [Receptor theory of atherosclerosis]. Vestnik Rossiyskoy AMN = Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences, 2010, no. 5, pp. 11-25.]Лиходед В.Г., Бондаренко В.М., Гинцбург А.Л. Рецепторная теория атеросклероза // Вестник Российской АМН. 2010. № 5. С. 11-25 [Likhoded V.G., Bondarenko V.M., Gintsburg A.L. Retseptornaya teoriya ateroskleroza [Receptor theory of atherosclerosis]. Vestnik Rossiyskoy AMN = Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences, 2010, no. 5, pp. 11-25.]Назаров П.Г. Реактанты острой фазы. СПб.: Наука, 2001. 423 с. [Nazarov P.G. Reaktanty ostroy fazy [Reaktants of sharp phase]. St. Petersburg: Science, 2001. 423 p.]Назаров П.Г. Реактанты острой фазы. СПб.: Наука, 2001. 423 с. [Nazarov P.G. Reaktanty ostroy fazy [Reaktants of sharp phase]. St. Petersburg: Science, 2001. 423 p.]Невзорова В.А., Шуматов В.Б., Натрадин О.В., Захарчук Н.В. Состояние функции сосудистого эндотелия у лиц с факторами риска и больных ишемической болезнью сердца // Тихоокеанский медицинский журнал. 2012. № 2. С. 37-41. [Nevzorova V.A., Shumatov V.B., Natradin O.V., Zakharchuk N.V. Sostoyanie funktsii sosudistogo endoteliya u lits s faktorami riska i bol`nykh ishemicheskoy bolezn`yu serdtsa [Functional condition of vascular endoteliy in persons with risk factors and in patients with coronary heart disease]. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal = Pacific Medical Journal, 2012, no. 2, pp. 37-41.]Невзорова В.А., Шуматов В.Б., Натрадин О.В., Захарчук Н.В. Состояние функции сосудистого эндотелия у лиц с факторами риска и больных ишемической болезнью сердца // Тихоокеанский медицинский журнал. 2012. № 2. С. 37-41. [Nevzorova V.A., Shumatov V.B., Natradin O.V., Zakharchuk N.V. Sostoyanie funktsii sosudistogo endoteliya u lits s faktorami riska i bol`nykh ishemicheskoy bolezn`yu serdtsa [Functional condition of vascular endoteliy in persons with risk factors and in patients with coronary heart disease]. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal = Pacific Medical Journal, 2012, no. 2, pp. 37-41.]Палеев Ф.Н., Абудеева И.С., Москалец О.В., Белокопытова И.С. Изменение интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца // Кардиология. 2010. № 2. С. 69-72. [Paleev F.N., Abudeeva I.S., Moskalets O.V., Belokopytova I.S. Izmenenie interleykina-6 pri razlichnykh formakh ishemicheskoy bolezni serdtsa [Сhange of interleukin-6 at various forms coronary heart disease]. Kardiologiya = Cardiology, 2010, no. 2, pp. 69-72.]Палеев Ф.Н., Абудеева И.С., Москалец О.В., Белокопытова И.С. Изменение интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца // Кардиология. 2010. № 2. С. 69-72. [Paleev F.N., Abudeeva I.S., Moskalets O.V., Belokopytova I.S. Izmenenie interleykina-6 pri razlichnykh formakh ishemicheskoy bolezni serdtsa [Сhange of interleukin-6 at various forms coronary heart disease]. Kardiologiya = Cardiology, 2010, no. 2, pp. 69-72.]Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Курушкина О.В. Метаболический синдром и распределение жировой ткани: точки соприкосновения и противоречивость взаимоотношений // Профилактическая медицина. 2010. № 1. С. 22-25. [Roytberg G.E., Dorosh Zh.V., Kurushkina O.V. Metabolicheskiy sindrom i raspredelenie zhirovoy tkani: tochki soprikosnoveniya i protivorechivost` vzaimootnosheniy [Metabolic syndrome and distribution of fatty tissue: common point and discrepancy of relationship]. Profilakticheskaya meditsina = Preventive Medicine, 2010, no. 1, pp. 22-25.]Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Курушкина О.В. Метаболический синдром и распределение жировой ткани: точки соприкосновения и противоречивость взаимоотношений // Профилактическая медицина. 2010. № 1. С. 22-25. [Roytberg G.E., Dorosh Zh.V., Kurushkina O.V. Metabolicheskiy sindrom i raspredelenie zhirovoy tkani: tochki soprikosnoveniya i protivorechivost` vzaimootnosheniy [Metabolic syndrome and distribution of fatty tissue: common point and discrepancy of relationship]. Profilakticheskaya meditsina = Preventive Medicine, 2010, no. 1, pp. 22-25.]Шварц Я.Ш., Хощенко О.М., Душкин М.И., Феофанова Н.А. Действие холестерина и агонистов гормональных ядерных рецепторов на продукцию трансформирующего фактора роста-β в макрофагах // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2009. Т. 148, № 9. С. 294-297. [Shvarts Ya.Sh., Hoshchenko O.M., Dushkin M.I., Feofanova N.A. Deystvie kholesterina i agonistov gormonal`nykh yadernykh retseptorov na produktsiyu transformiruyushchego faktora rosta-β v makrofagakh [Effect of cholesterol and agonist of hormonal nuclear receptors on production of a transforming growth factor β in macrophages]. Byulleten` eksperimental`noy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2009, Vol. 148, no. 9, pp. 294-297.]Шварц Я.Ш., Хощенко О.М., Душкин М.И., Феофанова Н.А. Действие холестерина и агонистов гормональных ядерных рецепторов на продукцию трансформирующего фактора роста-β в макрофагах // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2009. Т. 148, № 9. С. 294-297. [Shvarts Ya.Sh., Hoshchenko O.M., Dushkin M.I., Feofanova N.A. Deystvie kholesterina i agonistov gormonal`nykh yadernykh retseptorov na produktsiyu transformiruyushchego faktora rosta-β v makrofagakh [Effect of cholesterol and agonist of hormonal nuclear receptors on production of a transforming growth factor β in macrophages]. Byulleten` eksperimental`noy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2009, Vol. 148, no. 9, pp. 294-297.]Alexander M.R., Moehle C.W. Genetic in activation of IL-1 signaling enhances atherosclerotic plaque in stability and reduces out ward vessel remodeling in advanced atherosclerosis in mice. J.F. Clinical Investigation, 2012, Vol. 122, no. 1, pp. 70-79.Alexander M.R., Moehle C.W. Genetic in activation of IL-1 signaling enhances atherosclerotic plaque in stability and reduces out ward vessel remodeling in advanced atherosclerosis in mice. J.F. Clinical Investigation, 2012, Vol. 122, no. 1, pp. 70-79.Chen S., Shimada K., Zhang W., Huang G., Crother T.R., Arditi M. IL-17A is proatherogenic in highfat diet-induced and Chlamydia pneumoniae infection-accelerated atherosclerosis in mice. J. Immunol., 2010, Vol. 185, no. 9, pp. 5619-5627.Chen S., Shimada K., Zhang W., Huang G., Crother T.R., Arditi M. IL-17A is proatherogenic in highfat diet-induced and Chlamydia pneumoniae infection-accelerated atherosclerosis in mice. J. Immunol., 2010, Vol. 185, no. 9, pp. 5619-5627.Delles C., Dymott J.A., Neisius U., Rocchiccioli J.P., Bryce G.J., Moreno M.U., Carty D.M., Berg G.A., Hamilton C.A., Dominiczak A.F. Reduced LDL-cholesterol levels in patients with coronary artery disease are paralelled by improved endothelial function: An observational study in patients from 2003 and 2007. Atherosclerosis, 2010, Vоl. 211, pp. 271-277.Delles C., Dymott J.A., Neisius U., Rocchiccioli J.P., Bryce G.J., Moreno M.U., Carty D.M., Berg G.A., Hamilton C.A., Dominiczak A.F. Reduced LDL-cholesterol levels in patients with coronary artery disease are paralelled by improved endothelial function: An observational study in patients from 2003 and 2007. Atherosclerosis, 2010, Vоl. 211, pp. 271-277.Duerrschmid C., Crawford J.R., Reineke E., Taffet G.E. TNF receptor 1 signaling is critically in volved in mediating angiotensin-II-induced cardiac fibrosis. J. of Molecular and Cellular Cardiology, 2013, Vol. 57, pp. 59-67.Duerrschmid C., Crawford J.R., Reineke E., Taffet G.E. TNF receptor 1 signaling is critically in volved in mediating angiotensin-II-induced cardiac fibrosis. J. of Molecular and Cellular Cardiology, 2013, Vol. 57, pp. 59-67.Hagemann C., Anacker J., Ernestus R.I., G.H. Vince Сomplete compilation of matrix metalloproteinase expression in human malignant gliomas. World J. Clin. Oncol, 2012, Vol. 10:3, no. 5, pp. 67-79.Hagemann C., Anacker J., Ernestus R.I., G.H. Vince Сomplete compilation of matrix metalloproteinase expression in human malignant gliomas. World J. Clin. Oncol, 2012, Vol. 10:3, no. 5, pp. 67-79.Holifield, J.S.. Arlen A.M., Runyan R. TGF-β1 , - β2 and - β3 Cooperate to Facilitate Tubulogenesis in the Explanted Quail Heart. J. Vasc. Res.., 2004, Vol. 41, pp. 491-498.Holifield, J.S.. Arlen A.M., Runyan R. TGF-β1 , - β2 and - β3 Cooperate to Facilitate Tubulogenesis in the Explanted Quail Heart. J. Vasc. Res.., 2004, Vol. 41, pp. 491-498.Kwong L.K., Ridinger D.N., Bandhauer M., Ward J.H., Samlowski W.E., Iverius P.H., Pritchard H., Wilson D.E. Acute dyslipoproteinemia induced by interleukin-2: lecithin: cholesteryl acyl transferase, lipoprotein lipase, and hepatic lipase deficiencies. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, Vol. 82, no. 5, pp. 1572-1581.Kwong L.K., Ridinger D.N., Bandhauer M., Ward J.H., Samlowski W.E., Iverius P.H., Pritchard H., Wilson D.E. Acute dyslipoproteinemia induced by interleukin-2: lecithin: cholesteryl acyl transferase, lipoprotein lipase, and hepatic lipase deficiencies. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, Vol. 82, no. 5, pp. 1572-1581.Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature, 2011, Vol. 473, pp. 317-325.Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature, 2011, Vol. 473, pp. 317-325.Ouyang W., Kolls J.K., Zheng Y. The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation. Immunity, 2008, Vol. 28, pp. 454-467.Ouyang W., Kolls J.K., Zheng Y. The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation. Immunity, 2008, Vol. 28, pp. 454-467.Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N. Engl. J. Med, 2008, Vol. 359, no. 21, pp. 2195-2207.Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N. Engl. J. Med, 2008, Vol. 359, no. 21, pp. 2195-2207.Rohla, M., Weiss, T. W. Metabolic syndrome, inflammation and atherothrombosis. Hamostaseologie, 2013, Vol. 33, no. 4, pp. 283-294.Rohla, M., Weiss, T. W. Metabolic syndrome, inflammation and atherothrombosis. Hamostaseologie, 2013, Vol. 33, no. 4, pp. 283-294.Saremi A., Anderson R. J., Luo P., Moritz T.E., Schwenke D.C, Allison M., Reaven P.D.; VADT Association Between IL-6 and the extent of Coronary Atherosclerosis in the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT). Atherosclerosis, 2009, Vol. 203, no. 2, pp. 610-614.Saremi A., Anderson R. J., Luo P., Moritz T.E., Schwenke D.C, Allison M., Reaven P.D.; VADT Association Between IL-6 and the extent of Coronary Atherosclerosis in the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT). Atherosclerosis, 2009, Vol. 203, no. 2, pp. 610-614.Schuett H., Luchtefeld M., Grothusen C., Grote K., Schieffer B.How much is toomuch. Interleukin-6 and its signalling in atherosclerosis. Thromb. Haemost, 2009, Vol. 102, pp. 215-222.Schuett H., Luchtefeld M., Grothusen C., Grote K., Schieffer B.How much is toomuch. Interleukin-6 and its signalling in atherosclerosis. Thromb. Haemost, 2009, Vol. 102, pp. 215-222.Wang Z., Lee J., Zhang Y. Increased Th17 cells in coronary artery disease are associated with neutrophilic inflammation. Scand. Cardiovasc. J., 2011, Vol. 45, pp. 54-61.Wang Z., Lee J., Zhang Y. Increased Th17 cells in coronary artery disease are associated with neutrophilic inflammation. Scand. Cardiovasc. J., 2011, Vol. 45, pp. 54-61.Yang S.N., Burch M.L., Tannock L.R., Evanko S., N., Osman P.J., Little P.J. Transforming growth factor-β regulation of proteoglycan synthesis in vascular smooth muscle: contribution to lipid binding an decelerated atherosclerosis in diabetes. Little Journal of Diabetes, 2010, no. 2, pp. 233-242.Yang S.N., Burch M.L., Tannock L.R., Evanko S., N., Osman P.J., Little P.J. Transforming growth factor-β regulation of proteoglycan synthesis in vascular smooth muscle: contribution to lipid binding an decelerated atherosclerosis in diabetes. Little Journal of Diabetes, 2010, no. 2, pp. 233-242.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.