mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2013-1-13-20mimmun-54Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВЫРАБОТКА IL-18 В ПРИСУТСТВИИ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСОВ γ-ГЛОБУЛИНАPRODUCTION OF IL-18 IN PRESENCE OF METAL-γ-GLOBULIN COMPLEXESЧекнёвС. Б.CheknevS. B.

д.м.н.,  ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

123098, Москва, ул. Гамалеи, 18.Тел.: (499) 190-43-88.Факс: (499) 193-61-83.

cheknev@gamaleya.orgАпресоваМ. А.ApresovaM. A.cheknev@gamaleya.orgЕфремоваИ. Е.EfremovaI. E.cheknev@gamaleya.orgБабаянцА. А.BabajanzA. A.cheknev@gamaleya.orgФГБУ «НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, МоскваРоссия2013100720141511320Copyright © Чекнёв С.Б., Апресова М.А., Ефремова И.Е., Бабаянц А.А., 20142014Чекнёв С.Б., Апресова М.А., Ефремова И.Е., Бабаянц А.А.Cheknev S.B., Apresova M.A., Efremova I.E., Babajanz A.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/54

В работе показано, что в общем пуле цитокинов, вырабатываемых клетками крови человека в присутствии белков γ-глобулиновой фракции, их металлокомплексов с  медью  и цинком, а также катионов меди и цинка, примененных изолированно, содержится от 24,4±1,03 до 33,25±0,90 пг/мл интерлейкина-18 (IL-18).  Металлокомплекс γ-глобулина  с цинком в условиях 24 ч инкубации клеток оказывается на 13-19%  (р < 0,002-0,02) более активным  индуктором IL-18, чем контрольный белок  и изолированно  катионы  цинка. Металлокомплекс  γ-глобулина с медью на 72 ч инкубации клеток на 8%  (р < 0,1)  активнее  контрольного белка. Одновременно с IL-18,  в числе  других  цитокинов,  клетки  крови  человека  вырабатывают  интерферон  (IFN),  активность которого  составляет  до  32  ЕД/мл и сильно  положительно  коррелирует  с «цинковым» и «медным»  пиками  индукции  IL-18  связавшим металл γ-глобулином.  Обсуждается  возможность  реализации  на уровне  спонтанной  продукции IL-18 клетками крови  человека  регулирующих  эффектов  металлокомплексов  γ-глобулина, обеспечивающих индукцию  IFNγ, поляризирующего иммуногенез в направлении Th1.

Present  study  used  in  vitro  cultures  of  human  peripheral  blood  cells  (PBC) with  addition  of γ-globulins, or  their complexes with copper and zinc, or  single copper and zinc  ions. We have  shown  that, among  common  pool  of  induced  cytokines,  interleukin-18  (IL-18)  was detectable  at  a concentration  of 24.4±1.03 to 33.25±0.90 pg/ml. IL-18 production in PBC after 24h treatment with γ-globulin-zinc complexes zinc was higher by 13-19%  than  following 24-h  incubation with control proteins, or zinc  ions. Accordingly,   IL-18 production in PBC after 72-h  incubation with γ-globulin copper  complexes  was higher than with control proteins.  In parallel  to  IL-18, human  PBC  produce detectable   interferon  (IFN, up  to  32 U/ml).  We have  shown  a  strong positive correlation between  the peaks of IFN  increase,  and elevated IL-18  levels  caused  by γ-globulin-metal  complexes.  Hence,  an opportunity  for  regulation of intracellular IL-18  and  IFN  production  by  γ-globulin-metal  complexes  at  the  level  of  basal  cell  functions  was  demonstrated  in  context  of  IFNγ induction, thus causing Th1-directed shift of immune response.

γ-глобулинметаллокомплексыIL-18γ-globulinmetal complexesIL-18ReferencesЧекнёв С.Б., Ефремова И.Е., Денисова Е.А., Юшковец Е.Н. Иммуноферментный анализ модифицированного катионами металлов γ-глобулина на низких концентрациях образцов // Росс. иммунол. журнал. – 2008. – Т. 2 (11), № 1. – С. 55-62.Чекнёв С.Б., Ефремова И.Е., Денисова Е.А., Юшковец Е.Н. Иммуноферментный анализ модифицированного катионами металлов γ-глобулина на низких концентрациях образцов // Росс. иммунол. журнал. – 2008. – Т. 2 (11), № 1. – С. 55-62.Чекнёв С.Б., Бабаянц А.А., Денисова Е.А. Индукция выработки интерферона конформационно измененными белками γ-глобулиновой фракции плазмы крови // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. – 2008. – Т. 146, № 11. – С. 526-530.Чекнёв С.Б., Бабаянц А.А., Денисова Е.А. Индукция выработки интерферона конформационно измененными белками γ-глобулиновой фракции плазмы крови // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. – 2008. – Т. 146, № 11. – С. 526-530.Чекнёв С.Б., Бабаянц А.А., Ефремова И.Е., Юшковец Е.Н. Обнаружение ИФН-α, вырабатываемого в присутствии белков γ-глобулиновой фракции плазмы крови // Там же. – 2009. – Т. 147, № 5. – С. 544-548.Чекнёв С.Б., Бабаянц А.А., Ефремова И.Е., Юшковец Е.Н. Обнаружение ИФН-α, вырабатываемого в присутствии белков γ-глобулиновой фракции плазмы крови // Там же. – 2009. – Т. 147, № 5. – С. 544-548.Чекнёв С.Б., Мезенцева М.В., Шаповал И.М., Наровлянский А.Н. Экспрессия генов цитокинов в условиях индукции человеческим сывороточным γ-глобулином и его металлокомплексами с цинком // Мед. иммунология. – 2010. – Т. 12, № 3. – С. 171-176.Чекнёв С.Б., Мезенцева М.В., Шаповал И.М., Наровлянский А.Н. Экспрессия генов цитокинов в условиях индукции человеческим сывороточным γ-глобулином и его металлокомплексами с цинком // Мед. иммунология. – 2010. – Т. 12, № 3. – С. 171-176.Чекнёв С.Б., Ефремова И.Е., Писковская Л.С., Мездрохина А.С., Юшковец Е.Н., Бабаянц А.А. Металлокомплексы человеческого сывороточного γ-глобулина индуцируют выработку раннего ИЛ-2 // Росс. иммунол. журнал. – 2012. – Т. 6 (15), № 2. – С. 147-154.Чекнёв С.Б., Ефремова И.Е., Писковская Л.С., Мездрохина А.С., Юшковец Е.Н., Бабаянц А.А. Металлокомплексы человеческого сывороточного γ-глобулина индуцируют выработку раннего ИЛ-2 // Росс. иммунол. журнал. – 2012. – Т. 6 (15), № 2. – С. 147-154.Чекнёв С.Б., Ефремова И.Е., Писковская Л.С., Юшковец Е.Н., Бабаянц А.А. Выработка раннего ИЛ-1β, индуцированного металлокомплексами человеческого сывороточного γ-глобулина // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. – 2012. – Т. 154, № 9. – С. 326-329.Чекнёв С.Б., Ефремова И.Е., Писковская Л.С., Юшковец Е.Н., Бабаянц А.А. Выработка раннего ИЛ-1β, индуцированного металлокомплексами человеческого сывороточного γ-глобулина // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. – 2012. – Т. 154, № 9. – С. 326-329.Чекнёв С.Б., Ефремова И.Е., Мездрохина А.С., Бабаянц А.А. Оценка выработки IL-6 клетками крови человека в присутствии металлокомплексов γ-глобулина // Мед. иммунология. – 2012. – Т. 14, № 6. – С. 483-489.Чекнёв С.Б., Ефремова И.Е., Мездрохина А.С., Бабаянц А.А. Оценка выработки IL-6 клетками крови человека в присутствии металлокомплексов γ-глобулина // Мед. иммунология. – 2012. – Т. 14, № 6. – С. 483-489.Чекнёв С.Б., Ефремова И.Е., Апресова М.А., Бабаянц А.А. Индукция выработки ФНО-α металлокомплексами белков γ-глобулиновой фракции, образованными с катионами меди и цинка // Бюлл. эксперим. биол.и медицины. – 2012. – Т. 154, № 12. – С. 726-729.Чекнёв С.Б., Ефремова И.Е., Апресова М.А., Бабаянц А.А. Индукция выработки ФНО-α металлокомплексами белков γ-глобулиновой фракции, образованными с катионами меди и цинка // Бюлл. эксперим. биол.и медицины. – 2012. – Т. 154, № 12. – С. 726-729.Chaix J., Tessmer M.S., Hoebe K., Fus ri N., Ryffel B., Dalod M., Alexopoulou L., Beutler B., Brossay L., Vivier E., Walzer T. Priming of NK cells by IL-18 // J. Immunol. – 2008. – Vol. 181. – P. 1627-1631.Chaix J., Tessmer M.S., Hoebe K., Fus ri N., Ryffel B., Dalod M., Alexopoulou L., Beutler B., Brossay L., Vivier E., Walzer T. Priming of NK cells by IL-18 // J. Immunol. – 2008. – Vol. 181. – P. 1627-1631.Fagundes C.T., Costa V.V., Cisalpino D., Amaral F.A., Souza P.R.S., Souza R.S., Ryffel B., Vieira L.Q., Silva T.A., Atrasheuskaya A., Ignatyev G., Sousa L.P., Souza D.G., Teixeira M.M. IFN-γ production depends on IL-12 and IL-18 combined action and mediates host resistance to Dengue virus infection in a nitric oxide-dependent manner // PLoS Neglected Tropical Diseases. – 2011. – Vol. 5,N 12. – E1449.Fagundes C.T., Costa V.V., Cisalpino D., Amaral F.A., Souza P.R.S., Souza R.S., Ryffel B., Vieira L.Q., Silva T.A., Atrasheuskaya A., Ignatyev G., Sousa L.P., Souza D.G., Teixeira M.M. IFN-γ production depends on IL-12 and IL-18 combined action and mediates host resistance to Dengue virus infection in a nitric oxide-dependent manner // PLoS Neglected Tropical Diseases. – 2011. – Vol. 5,N 12. – E1449.Ingram J.T., Yi J.S., Zajac A.J. Exhausted CD8 T cells downregulate the IL-18 receptor and become unresponsive to inflammatory cytokines and bacterial co-infections // PLoS Pathogens. – 2011. – Vol. 7, N 9. – E1002273.Ingram J.T., Yi J.S., Zajac A.J. Exhausted CD8 T cells downregulate the IL-18 receptor and become unresponsive to inflammatory cytokines and bacterial co-infections // PLoS Pathogens. – 2011. – Vol. 7, N 9. – E1002273.Kaushik D.K., Gupta M., Kumawat K.L., Basu A. NLRP3 inflammasome: key mediator of neuroinflammation in murine Japanese encephalitis // PLoS One. – 2012. –Vol. 7, N 2. E32270.Kaushik D.K., Gupta M., Kumawat K.L., Basu A. NLRP3 inflammasome: key mediator of neuroinflammation in murine Japanese encephalitis // PLoS One. – 2012. –Vol. 7, N 2. E32270.Lousberg E.L., Diener K.R., Fraser C.K., Phipps S., Foster P.S., Chen W., Uematsu S., Akira S., Robertson S.A., Brown M., Hayball J.D. Antigen-specific T-cell responses to a recombinant Fowlpox virus are dependent on MyD88 and interleukin-18 and independent of Toll-like receptor 7 (TLR7)- and TLR9-mediated innate immune recognition // J. Virology. 2011. – Vol. 85, N 7. – P. 3385-3396.Lousberg E.L., Diener K.R., Fraser C.K., Phipps S., Foster P.S., Chen W., Uematsu S., Akira S., Robertson S.A., Brown M., Hayball J.D. Antigen-specific T-cell responses to a recombinant Fowlpox virus are dependent on MyD88 and interleukin-18 and independent of Toll-like receptor 7 (TLR7)- and TLR9-mediated innate immune recognition // J. Virology. 2011. – Vol. 85, N 7. – P. 3385-3396.Ruth J.H., Park C.C., Amin M.A., Lesch C., Marotte H., Shahrara S., Koch A.E. Interleukin-18 as an in vivo mediator of monocyte recruitment in rodent models of rheumatoid arthritis // Arthritis Research and Therapy. – 2010. – Vol. 12, N 3. – R118.Ruth J.H., Park C.C., Amin M.A., Lesch C., Marotte H., Shahrara S., Koch A.E. Interleukin-18 as an in vivo mediator of monocyte recruitment in rodent models of rheumatoid arthritis // Arthritis Research and Therapy. – 2010. – Vol. 12, N 3. – R118.Sahoo M., Ceballos-Olvera I., del Barrio L., Re F. Role of the inflammasome, IL-1β and IL-18 in bacterial infections // Scientific World Journal. – 2011. – Vol. 11. – P. 2037-2050.Sahoo M., Ceballos-Olvera I., del Barrio L., Re F. Role of the inflammasome, IL-1β and IL-18 in bacterial infections // Scientific World Journal. – 2011. – Vol. 11. – P. 2037-2050.Schuhmann D., Godoy P., Weiss C., Gerloff A., Singer M.V., Dooley S., Böcker U. Interfering with interferon-γ signalling in intestinal epithelial cells: selective inhibition of apoptosis-maintained secretion of anti-inflammatory interleukin-18 binding protein // Clin. Exp. Immunology. – 2011. – Vol. 163, N 1. – P. 65-76.Schuhmann D., Godoy P., Weiss C., Gerloff A., Singer M.V., Dooley S., Böcker U. Interfering with interferon-γ signalling in intestinal epithelial cells: selective inhibition of apoptosis-maintained secretion of anti-inflammatory interleukin-18 binding protein // Clin. Exp. Immunology. – 2011. – Vol. 163, N 1. – P. 65-76.Sibéril S., Ménez R., Jorieux S., de Romeuf C., Bourel D., Fridman W.-H., Ducancel F., Stura E.A., Teillaud J.-L. Effect of zinc on human IgG1 and its FcγR interactions // Immunol. Letters. – 2012. – Vol. 143. – P. 60-69.Sibéril S., Ménez R., Jorieux S., de Romeuf C., Bourel D., Fridman W.-H., Ducancel F., Stura E.A., Teillaud J.-L. Effect of zinc on human IgG1 and its FcγR interactions // Immunol. Letters. – 2012. – Vol. 143. – P. 60-69.Sivakumar P.V., Westrich G.M., Kanaly S., Garka K., Born T.L., Derry J.M., Viney J.L. Interleukin 18 is a primary mediator of the inflammation associated with dextran sulphate sodium induced colitis: blocking interleukin 18 attenuates intestinal damage // Gut. – 2002. – Vol. 50, N 6. – P. 812-820.Sivakumar P.V., Westrich G.M., Kanaly S., Garka K., Born T.L., Derry J.M., Viney J.L. Interleukin 18 is a primary mediator of the inflammation associated with dextran sulphate sodium induced colitis: blocking interleukin 18 attenuates intestinal damage // Gut. – 2002. – Vol. 50, N 6. – P. 812-820.Spörri R., Joller N., Hilbi H., Oxenius A. A novel role for neutrophils as critical activators of NK cells // J. Immunol. – 2008. – Vol. 181. – P. 7121-7130.Spörri R., Joller N., Hilbi H., Oxenius A. A novel role for neutrophils as critical activators of NK cells // J. Immunol. – 2008. – Vol. 181. – P. 7121-7130.Takahashi H.K., Watanabe T., Yokoyama A., Iwagaki H., Yoshino T., Tanaka N., Nishibori M. Cimetidine induces interleukin-18 production through H2-agonist activity in monocytes // Molec. Pharmacol. – 2006. – Vol. 70. – P. 450-453.Takahashi H.K., Watanabe T., Yokoyama A., Iwagaki H., Yoshino T., Tanaka N., Nishibori M. Cimetidine induces interleukin-18 production through H2-agonist activity in monocytes // Molec. Pharmacol. – 2006. – Vol. 70. – P. 450-453.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.