mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2006-1-51-60mimmun-426Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESРЕГУЛЯТОРНЫЕ Т-КЛЕТКИ С СУПРЕССОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ СЕПСИСЕREGULATORY TSCELLS WITH SUPPRESSIVE ACTIVITY IN SURGICAL SEPSISКургановаЕ. В.KurganovaE. V.

630099, ул. Ядринцевская 14. Тел.: (383) 349 43 29, факс (383) 222 70 28

ct_lab@mail.ruТихоноваМ. А.TikhonovaM. A.ct_lab@mail.ruСтрельцоваЕ. И.StreltzovaE. I.ct_lab@mail.ruОстанинА. А.OstaninA. A.ct_lab@mail.ruЧерныхЕ. Р.ChernykhE. R.ct_lab@mail.ruКозловВ. А.KozlovV. A.ct_lab@mail.ruГУ НИИ Клинической Иммунологии СО РАМН, НовосибирскRussian FederationОбластная клиническая больница г. НовосибирскRussian Federation200621072014815160Copyright © Курганова Е.В., Тихонова М.А., Стрельцова Е.И., Останин А.А., Черных Е.Р., Козлов В.А., 20142014Курганова Е.В., Тихонова М.А., Стрельцова Е.И., Останин А.А., Черных Е.Р., Козлов В.А.Kurganova E.V., Tikhonova M.A., Streltzova E.I., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Kozlov V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/426

Резюме. Работа посвящена изучению особенностей функционирования регуляторных Т-клеток с супрессорной активностью при хирургическом сепсисе. Показано, что у больных сепсисом со сниженной Т-клеточной пролиферацией наблюдается увеличение относительного количества CD4+CD25+ лимфоцитов, в том числе CD4 клеток с высокой экспрессией CD25 молекул. При этом между содержанием CD4-CD25-high клеток и пролиферативной активностью мононуклеарных клеток (МНК) больных выявлена обратная корреляционная взаимосвязь. Увеличение доли CD4+CD25+high клеток ассоциируется с появлением супрессорной активности МНК, больных выявлена обратная корреляционная взаимосвязь. Увеличение доли CD4+CD25+ клеток ассоциируется с появлением супрессорной активности МНК, которая частично отменяется в присутствие экзогенного IL-2. В свою очередь истощение CD25-позитивных клеток приводит к усилению пролиферативной активности Т-лимфоцитов. Следовательно, снижение Т-клеточной пролиферации при сепсисе сопряжено с накоплением естественных регуляторных Т-клеток (Trn). Наряду с этим получены данные о способности МНК больных опосредовать супрессорную активность через продукцию растворимых факторов, в частности, IL-10. Так, у больных отмечается повышенный уровень продукции IL-10 и увеличение доли СD4 Т-лимфоцитов с внутриклеточным содержанием IL-10, а нейтрализующие антитела к IL-10 частично отменяют супрессорную активность супернатантов МНК. Данные факты позволяют предположить, что наряду с Trn важную роль в иммунопатогенезе сепсиса играют также индуцибельные супрессорные Т-клетки (Tr1).

Abstract. Present work aims to investigate functioning of the regulatory T-cells with suppressor activity in surgical sepsis. It has been shown that the septic patients with decreased T cell proliferation are characterized by enhanced relative contents of СD4+СD25+ lymphocytes, including СD4-CD25high. Moreover, a reverse correlation has been revealed between СD4+CD25+high and anti-CD3-induced proliferative response of mononuclear cells (MNC).

Increased ratio of СD4+СD25+ cells is associated with arising suppressive activity of MNC, which is partially abrogated by addition of rIL-2. It should be noted that the depletion of CD25+ subpopulation is accompanied by increased T cell proliferation. Hence, a decrease in T cell proliferative activity in surgical sepsis is coupled with naturally occurring СD4+СD25+ regulatory T-cells (Trn).

Furthermore, it has been demonstrated that the suppressive activity of MNCs in septic patients is mediated by soluble factors, in particular, IL-10. Indeed, septic patients are characterized by increased level of IL-10 production and enhanced number of CD4+IL-10+ T-cells. Addition of neutralizing anti-IL-10 antibody partially abrogated the suppressive activity of MNC supernatants. Thus, our study demonstrated that inducible regulatory T cells (Tr1) coupled to the naturally occurring СD4+СD25+ regulatory T-cells (Trn) actively contribute to genesis of immune pathology in sepsis.

регуляторные Т клеткиTrnTr1сепсисregulatory T-cellsTrnTr1sepsisReferencesНоркин М.Н., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тюрин И.Н., Останин А.А., Черных Е.Р. Роль апоптоза и анергии Т-клеток в патогенезе гнойно-септических заболеваний // Медицинская иммунология.- 2000.- Т. 2, № 1.- С. 35-42.Норкин М.Н., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тюрин И.Н., Останин А.А., Черных Е.Р. Роль апоптоза и анергии Т-клеток в патогенезе гнойно-септических заболеваний // Медицинская иммунология.- 2000.- Т. 2, № 1.- С. 35-42.Черных Е.Р., Норкин М.Н., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Хонина Н.А., Останин А.А. Апоптоз и анергия периферических Т-лимфоцитов при гнойно-септической патологии. // Медицинская иммунология.- 1999.- Т. 1, № 5.- С. 45-51.Черных Е.Р., Норкин М.Н., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Хонина Н.А., Останин А.А. Апоптоз и анергия периферических Т-лимфоцитов при гнойно-септической патологии. // Медицинская иммунология.- 1999.- Т. 1, № 5.- С. 45-51.Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Курганова Е.В., Стрельцова Е.И., Останин А.А., Козлов В.А. Феномен Т-клеточной анергии при хирургическом сепсисе. // Медицинская иммунология. - 2003.- Т.- 5, № 6.- С. 529-538.Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Курганова Е.В., Стрельцова Е.И., Останин А.А., Козлов В.А. Феномен Т-клеточной анергии при хирургическом сепсисе. // Медицинская иммунология. - 2003.- Т.- 5, № 6.- С. 529-538.Astiz M., Saha D., Lustbader D., Lin R., Rackow E. Monocyte response to bacterial toxins, expression of cell surface receptors, and release of anti-inflammatory cytokines during sepsis. // J. Lab. Clin. Med.- 1996.- Vol. 128, № 6.- P. 594-600.Astiz M., Saha D., Lustbader D., Lin R., Rackow E. Monocyte response to bacterial toxins, expression of cell surface receptors, and release of anti-inflammatory cytokines during sepsis. // J. Lab. Clin. Med.- 1996.- Vol. 128, № 6.- P. 594-600.Ayala A., Deol Z.K., Lehman D.L., Herdon C.D., Chaudry I.H. Polymicrobial sepsis but not low-dose endotoxin infusion causes decreased splenocyte IL-2/ IFN-γ release while increasing IL-4/IL-10 production..// J. Surg. Res.- 1994.- Vol. 56.- P. 579–585.Ayala A., Deol Z.K., Lehman D.L., Herdon C.D., Chaudry I.H. Polymicrobial sepsis but not low-dose endotoxin infusion causes decreased splenocyte IL-2/ IFN-γ release while increasing IL-4/IL-10 production..// J. Surg. Res.- 1994.- Vol. 56.- P. 579–585.Baecher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.J., Hafler D.A. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood. // J. Immunology.- 2001.- Vol. 167.- P. 1245-1253.Baecher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.J., Hafler D.A. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood. // J. Immunology.- 2001.- Vol. 167.- P. 1245-1253.Baecher-Allan C., Hafler D.A. Suppressor T cells in human diseases. // J. Exp. Med.- 2004.- Vol. 200, № 3.- P. 273-276.Baecher-Allan C., Hafler D.A. Suppressor T cells in human diseases. // J. Exp. Med.- 2004.- Vol. 200, № 3.- P. 273-276.Chernykh H.R., Norkin M.N., Leplina O.Yu., Khonina N.A., Tihonova M.A., Ostanin A.A. Peripher- al T cell apoptosis and its role in generalized bacterial infection (mini-review) // Russian J. Immunology.- 2001.- Vol. 6, № 2.- P. 131-146.Chernykh H.R., Norkin M.N., Leplina O.Yu., Khonina N.A., Tihonova M.A., Ostanin A.A. Peripher- al T cell apoptosis and its role in generalized bacterial infection (mini-review) // Russian J. Immunology.- 2001.- Vol. 6, № 2.- P. 131-146.Dieckmann D., Ploettner H., Berchtold S., Berger T., Schuler G. Ex vivo isolation and characterization of CD4+CD25+ T cells with regulatory properties from human blood. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 193, № 11.- P. 1303-1310.Dieckmann D., Ploettner H., Berchtold S., Berger T., Schuler G. Ex vivo isolation and characterization of CD4+CD25+ T cells with regulatory properties from human blood. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 193, № 11.- P. 1303-1310.Dieckmann D., Bruett C.H., Ploettner H., Lutz M.B., Schuler G. Human CD4+CD25+ regulatory, contact-dependent T cells induce interleukin 10-producing, contact-independent type 1-like regulatory T cells. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 196, № 2.- P. 247-253.Dieckmann D., Bruett C.H., Ploettner H., Lutz M.B., Schuler G. Human CD4+CD25+ regulatory, contact-dependent T cells induce interleukin 10-producing, contact-independent type 1-like regulatory T cells. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 196, № 2.- P. 247-253.Ermann J., Szanya V., Ford G.S., Paragas V., Fathman C.G., Lejon K. CD4+CD25+ T cells facilitate the induction of T cell anergy. // J. Immunology.- 2001.- Vol. 167, № 8. – P. 4271 - 4275.Ermann J., Szanya V., Ford G.S., Paragas V., Fathman C.G., Lejon K. CD4+CD25+ T cells facilitate the induction of T cell anergy. // J. Immunology.- 2001.- Vol. 167, № 8. – P. 4271 - 4275.Fehervari Z., Sakaguchi S. CD4- Tregs and immune control. // J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 114, № 9.- P. 1209-1216.Fehervari Z., Sakaguchi S. CD4- Tregs and immune control. // J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 114, № 9.- P. 1209-1216.Heidecke C.D., Hensler T., Weighardt H., Zantl N., Wagner H., Siewert J.R., Holzmann B. Selective defects of T lymphocyte function in patients with lethal intraabdominal infection. // Am. J. Surg.- 1999.- Vol. 178.-P. 288-292.Heidecke C.D., Hensler T., Weighardt H., Zantl N., Wagner H., Siewert J.R., Holzmann B. Selective defects of T lymphocyte function in patients with lethal intraabdominal infection. // Am. J. Surg.- 1999.- Vol. 178.-P. 288-292.Jonuleit H., Schmitt E., Schuler G., Knop J., Enk A.H. Induction of interleukin 10-producing, nonproliferating CD4- T cells with regulatory properties by repetitive stimulation with allogeneic immature human dendritic cells. // J. Exp. Med.- 2000.- Vol. 192.- P. 1213-1222.Jonuleit H., Schmitt E., Schuler G., Knop J., Enk A.H. Induction of interleukin 10-producing, nonproliferating CD4- T cells with regulatory properties by repetitive stimulation with allogeneic immature human dendritic cells. // J. Exp. Med.- 2000.- Vol. 192.- P. 1213-1222.Jonuleit H., Schmitt E., Stassen M., Tuerrenberg A., Knop J., Enk A.H. Identification and functional characterization of human CD4+CD25+ T cells with regulatory properties isolated from peripheral blood. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 193, № 11.- P. 1285-1294.Jonuleit H., Schmitt E., Stassen M., Tuerrenberg A., Knop J., Enk A.H. Identification and functional characterization of human CD4+CD25+ T cells with regulatory properties isolated from peripheral blood. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 193, № 11.- P. 1285-1294.Jonuleit H., Schmitt E., Kakirman H., Stassen M., Knop J., Enk A.H. Infectious tolerance: human CD25- regulatory T cells convey suppressor activity to conventional CD4- T helper cells. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 196, №2.- P. 255-260.Jonuleit H., Schmitt E., Kakirman H., Stassen M., Knop J., Enk A.H. Infectious tolerance: human CD25- regulatory T cells convey suppressor activity to conventional CD4- T helper cells. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 196, №2.- P. 255-260.Jonuleit H., Schmitt E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations. // J. Immunology.- 2003.- Vol. 164.- P. 6323-6327.Jonuleit H., Schmitt E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations. // J. Immunology.- 2003.- Vol. 164.- P. 6323-6327.Karim M., Kingsley C.I., Bushell A.R., Sawitzki B.S., Wood K.J. Alloantigen-induced CD25-CD4- regulatory T cells can develop in vivo from CD25-CD4- precursors in a thymus-independent process. // J. Immunology.- 2004.- Vol. 172.- P. 923-928.Karim M., Kingsley C.I., Bushell A.R., Sawitzki B.S., Wood K.J. Alloantigen-induced CD25-CD4- regulatory T cells can develop in vivo from CD25-CD4- precursors in a thymus-independent process. // J. Immunology.- 2004.- Vol. 172.- P. 923-928.Lehmann J., Huehn J., de la Rossa M., Maszyna F., Kretschemer U., Krenn V., Brunner M., Scheffold A., Hamann A. Expression of the integrin αEβ7 identifies unique subsets of CD25- as well as CD25- regulatory T cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002.- Vol. 99.- P. 13031-13036.Lehmann J., Huehn J., de la Rossa M., Maszyna F., Kretschemer U., Krenn V., Brunner M., Scheffold A., Hamann A. Expression of the integrin αEβ7 identifies unique subsets of CD25- as well as CD25- regulatory T cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002.- Vol. 99.- P. 13031-13036.Levings M.K., Roncarolo M.G. T-regulatory 1 cells: a novel subset of CD4 T cells with immunoregulatory properties. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2000.- Vol. 106.- P. 109–112.Levings M.K., Roncarolo M.G. T-regulatory 1 cells: a novel subset of CD4 T cells with immunoregulatory properties. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2000.- Vol. 106.- P. 109–112.Levings M.K., Sangregorio R., Sartirana C., Moschin A.L., Battaglia M., Orban P.C., Roncarolo M.G. Human CD4+CD25+ T suppressor cell clones produce transforming growth factor β, but not Il-10, and are distinct from type 1 T regulatory cells. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 196, № 10.- P. 1335–1346.Levings M.K., Sangregorio R., Sartirana C., Moschin A.L., Battaglia M., Orban P.C., Roncarolo M.G. Human CD4+CD25+ T suppressor cell clones produce transforming growth factor β, but not Il-10, and are distinct from type 1 T regulatory cells. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 196, № 10.- P. 1335–1346.Maloy K.J., Powrie F. Regulatory T cells in the control of immune pathology. // Nature.- 2001.- Vol. 2, № 9.- P. 816-822.Maloy K.J., Powrie F. Regulatory T cells in the control of immune pathology. // Nature.- 2001.- Vol. 2, № 9.- P. 816-822.Mittrьcker H.-W., Kaufmann S.H.E. Regulatory T cells and infection: suppression revisited. // Eur. J. Immunology.- 2004.- Vol. 34.- P. 306-312.Mittrьcker H.-W., Kaufmann S.H.E. Regulatory T cells and infection: suppression revisited. // Eur. J. Immunology.- 2004.- Vol. 34.- P. 306-312.Rouse B.T., Suvas S. Regulatory cells and infectious agents: dйtentes cordiale and contraire. // J. Immunology.- 2004.- Vol. 173.- P. 2211-2215.Rouse B.T., Suvas S. Regulatory cells and infectious agents: dйtentes cordiale and contraire. // J. Immunology.- 2004.- Vol. 173.- P. 2211-2215.Schwartz R.H. T cell anergy. // Annu. Rev. Immunol.- 2003.- Vol. 21.- P. 305-334.Schwartz R.H. T cell anergy. // Annu. Rev. Immunol.- 2003.- Vol. 21.- P. 305-334.Shevach E.M. Certified professionals: CD4+CD25+ suppressor T cells. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 193, N 11.- P. 41–45.Shevach E.M. Certified professionals: CD4+CD25+ suppressor T cells. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 193, N 11.- P. 41–45.Shevach E.M. CD4+CD25+ suppressor T cells: more questions than answers. // Nature Reviews Immunology.- 2002.- Vol. 2, № 6.- P. 389-400.Shevach E.M. CD4+CD25+ suppressor T cells: more questions than answers. // Nature Reviews Immunology.- 2002.- Vol. 2, № 6.- P. 389-400.Thornton A.M., Shevach E.M. Suppressor effector function of CD4+CD25+ immunoregulatory T cells is antigen nonspecific. // J. Immunology.- 1999.- Vol. 164.- P. 183-190.Thornton A.M., Shevach E.M. Suppressor effector function of CD4+CD25+ immunoregulatory T cells is antigen nonspecific. // J. Immunology.- 1999.- Vol. 164.- P. 183-190.Yagi H., Nomura T., Nakamura K., Yamazaki S., Kitawaki T., Hori S., Maeda M., Onodera M., Uchiyama T., Fujii S., Sakagushi S. Crucial role of FOXP3in the development and function of human CD4+CD25+ regulatory T cells. // International Immunology.- 2004.- Vol. 16.- P. 1643-1656.Yagi H., Nomura T., Nakamura K., Yamazaki S., Kitawaki T., Hori S., Maeda M., Onodera M., Uchiyama T., Fujii S., Sakagushi S. Crucial role of FOXP3in the development and function of human CD4+CD25+ regulatory T cells. // International Immunology.- 2004.- Vol. 16.- P. 1643-1656.Wolf A.M., Wolf D., Steurer M., Gastl G., Gunsilius E., Grubeck-Loebenstein B. Increase of regulatry T cells in the peripheral blood of cancer patients. // Clin. Canser Research.- 2003.- Vol. 9.- P. 606-612.Wolf A.M., Wolf D., Steurer M., Gastl G., Gunsilius E., Grubeck-Loebenstein B. Increase of regulatry T cells in the peripheral blood of cancer patients. // Clin. Canser Research.- 2003.- Vol. 9.- P. 606-612.Zou L., Barnett B., Safah H., LaRussa V.F., Evdomon-Hogan M., Mottram P., Wei S., David O., Curiel T.J., Zou W. Bone marrow is a reservoir for Курганова Е.В., Тихонова М.А. и др. CD4+CD25+ regulatory T cells that traffic through CXCL12/CXCR4 signals. // J. Canser Research.- 2004.- Vol. 64.- P. 8451-8455.Zou L., Barnett B., Safah H., LaRussa V.F., Evdomon-Hogan M., Mottram P., Wei S., David O., Curiel T.J., Zou W. Bone marrow is a reservoir for Курганова Е.В., Тихонова М.А. и др. CD4+CD25+ regulatory T cells that traffic through CXCL12/CXCR4 signals. // J. Canser Research.- 2004.- Vol. 64.- P. 8451-8455.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.