mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-TNF-3486mimmun-3486Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESФактор некроза опухоли-ассоциированный апоптоз-индуцирующий лиганд у пациентов с ревматологическими заболеваниямиTumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand in patients with rheumatic diseaseshttps://orcid.org/0000-0002-8799-2991ПапичевЕ. В.PapichevE. V.

к.м.н., научный сотрудник лаборатории методов лечения и профилактики заболеваний ФГБНУ "НИИ КиЭР им. А.Б. Зборовского"

PhD, researcher at the Laboratory of Methods for Treatment and Prevention of Joint Diseases

E_papichev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0965-6060СивордоваЛ. Е.SivordovaL. E.

к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории методов лечения и профилактики заболеваний ФГБНУ "НИИ КиЭР им. А.Б. Зборовского"

PhD, leading researcher at the Laboratory of Methods for Treatment and Prevention of Joint Diseases

seeword@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8010-6777АхвердянЮ. Р.AkhverdyanYu. R.

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории методов лечения и профилактики заболеваний ФГБНУ "НИИ КиЭР им. А.Б. Зборовского"

PhD, senior researcher at the Laboratory of Methods for Treatment and Prevention of Joint Diseases

doctor_2001@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3022-4166ПоляковаЮ. В.PolyakovaYu. V.

к.м.н., научный сотрудник лаборатории методов лечения и профилактики заболеваний ФГБНУ "НИИ КиЭР им. А.Б. Зборовского"

PhD, researcher at the Laboratory of Methods for Treatment and Prevention of Joint Diseases

jpolyakova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8124-4239АлександроваН. В.AleksandrovaN. V.

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории функциональных методов исследования, ультразвуковой диагностики и восстановительной терапии

PhD, senior researcher at the Laboratory of Functional Research Methods, Ultrasound Diagnostics and Rehabilitation Therapy

imlab@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8864-9570ЗаводовскийБ. В.ZavodovskyB. V.

профессор, д.м.н., заведующий лабораторией методов лечения и профилактики заболеваний суставов, заместитель директора по научной работе

professor, MD, head of the Laboratory of Methods for Treatment and Prevention of Joint Diseases, deputy director for research work

pebma@mail.ruЛаборатория методов лечения и профилактики заболеваний суставов и Лаборатория функциональных методов исследования, ультразвуковой диагностики и восстановительной терапии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии имени А.Б. Зборовского»РоссияLaboratory of Methods for Treatment and Prevention of Joint Diseases and Laboratory of Functional Research Methods, Ultrasound Diagnostics and Rehabilitation Therapy of the Federal State Budgetary Institution «Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology named after A.B. Zborovsky»Russian Federation20191308202600Online First3486Copyright © Папичев Е.В., Сивордова Л.Е., Ахвердян Ю.Р., Полякова Ю.В., Александрова Н.В., Заводовский Б.В., 20192019Папичев Е.В., Сивордова Л.Е., Ахвердян Ю.Р., Полякова Ю.В., Александрова Н.В., Заводовский Б.В.Papichev E.V., Sivordova L.E., Akhverdyan Y.R., Polyakova Y.V., Aleksandrova N.V., Zavodovsky B.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3486

Введение. Нарушение иммунологической толерантности и дисрегуляция механизмов программируемой гибели клеток рассматриваются как ключевые звенья иммунопатогенеза аутоиммунных ревматических заболеваний. Фактор некроза опухоли-ассоциированный лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL) представляет собой важный иммунорегуляторный медиатор, участвующий в элиминации аутореактивных лимфоцитов, поддержании иммунного гомеостаза и модуляции врожденного и адаптивного иммунного ответа. Помимо индукции апоптоза, TRAIL способен активировать сигнальные пути, связанные с продукцией провоспалительных цитокинов и поддержанием хронического воспаления. Несмотря на имеющиеся данные о его биологических функциях, роль данного медиатора в иммунопатогенезе ревматологических заболеваний остается недостаточно изученной. Цель. Оценить уровень TRAIL у пациентов с ревматоидным артритом (РА), системной красной волчанкой (СКВ) и анкилозирующим спондилитом (АС), а также определить его взаимосвязь с клиническими и лабораторными характеристиками заболеваний. Материалы и методы. В пилотное исследование включены 73 человека, среди которых были пациенты с 18 пациентов с РА, 29 – СКВ, 16 – АС и 9 условно здоровых лиц. Всем участникам проведено клиническое обследование, лабораторная диагностика и определение сывороточного уровня исследуемого белка методом иммуноферментного анализа. Статистическая обработка результатов выполнялась с использованием методов сравнительного и корреляционного анализа, а также анализа диагностической эффективности. Результаты. У пациентов с РА выявлен статистически значимо более высокий уровень исследуемого белка по сравнению со здоровыми лицами, а также пациентами с СКВ и АС. При СКВ и АС значимых отличий от группы контроля не обнаружено. У пациентов с СКВ повышение уровня белка ассоциировалось с поражением суставов, что вероятно обусловлено специфическим генетическим и иммунологическим фенотипом данного клинического проявления. Анализ диагностической эффективности показал высокую способность исследуемого показателя различать пациентов с РА и другие группы обследованных. Выводы. У пациентов с РА выявлено повышение сывороточного уровня TRAIL по сравнению со здоровыми лицами, пациентами с СКВ и АС. Полученные данные свидетельствуют о вовлечении белка в механизмы иммунорегуляции при РА и подтверждают возможную роль нарушений апоптоз-опосредованного контроля иммунного ответа в поддержании хронического аутоиммунного воспаления. Ассоциация повышенного уровня TRAIL с суставным синдромом при СКВ может отражать участие интерферон-зависимых сигнальных путей в локальных иммуновоспалительных реакциях. TRAIL представляет интерес как потенциальный иммунологический биомаркер и перспективная мишень для дальнейших исследований механизмов иммунной дисрегуляции при ревматологических заболеваниях.

Introduction. Impaired immune tolerance and dysregulation of programmed cell death pathways are central mechanisms in the pathogenesis of autoimmune rheumatic diseases. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is an important immunoregulatory molecule involved in the elimination of autoreactive lymphocytes and modulation of innate and adaptive immune responses. In addition to its proapoptotic activity, this ligand may activate non-apoptotic signaling pathways associated with cytokine production, cell survival, and chronic inflammation. However, its contribution to immune dysregulation in rheumatic diseases remains insufficiently characterized. Objective. To evaluate serum levels of TRAIL in patients with rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), and ankylosing spondylitis (AS), and to investigate its associations with clinical and immunological disease characteristics. Materials and Methods. This pilot study included 73 participants: 18 patients with RA, 29 with SLE, 16 with AS, and 9 healthy controls. Serum levels of TRAIL were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. Immunological assessment included determination of rheumatoid factor, antibodies to cyclic citrullinated peptides, antibodies to double-stranded deoxyribonucleic acid, and complement components. Statistical analyses comprised comparative, correlation, and receiver operating characteristic curve analyses. Results. Patients with RA exhibited significantly elevated serum levels of TRAIL compared with healthy controls and patients with SLE or AS. A trend toward higher concentrations was observed in antibody-positive rheumatoid arthritis, suggesting a relationship between this mediator and autoimmune activation. In SLE, increased ligand levels were associated with joint involvement, potentially reflecting enhanced type I interferon-driven immune activation. Receiver operating characteristic analysis demonstrated high diagnostic performance of the biomarker for identifying RA. Conclusions. Elevated serum levels of TRAIL are associated with RA and may reflect disturbances in apoptosis-mediated immune regulation and persistence of autoimmune inflammation. These findings support the involvement of this mediator in the immunopathogenesis of rheumatic diseases and highlight its potential utility as a component of immunological biomarker panels for rheumatoid arthritis.

TRAILапоптозревматологические заболеванияревматоидный артритсистемная красная волчанкаанкилозирующий спондилит.TRAILapoptosisrheumatic diseasesrheumatoid arthritissystemic lupus erythematosusankylosing spondylitis.бюджетные средства ФГБНУ "НИИ КиЭР им. А.Б. Зборовского"budget funds of the FSBI «RICER n.a. A.B. Zborovsky»ReferencesYuan S., Zeng Y., Li J., Wang C., Li W., He Z., Ye J., Li F., Chen Y., Lin X., Yu N., Cai X. Phenotypical changes and clinical significance of CD4+/CD8+ T cells in SLE. Lupus Sci. Med., 2022, Vol. 9, e000660. doi: 10.1136/lupus-2022-000660.Yuan S., Zeng Y., Li J., Wang C., Li W., He Z., Ye J., Li F., Chen Y., Lin X., Yu N., Cai X. Phenotypical changes and clinical significance of CD4+/CD8+ T cells in SLE. Lupus Sci. Med., 2022, Vol. 9, e000660. doi: 10.1136/lupus-2022-000660.Anandan M., Narayanan J. Role of T cells and cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Biochem. Biophys. Rep., 2025, Vol. 44, 102278. doi: 10.1016/j.bbrep.2025.102278.Anandan M., Narayanan J. Role of T cells and cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Biochem. Biophys. Rep., 2025, Vol. 44, 102278. doi: 10.1016/j.bbrep.2025.102278.Zhang J., Liu H., Chen Y., Liu H., Zhang S., Yin G., Xie Q. Augmenting regulatory T cells: new therapeutic strategy for rheumatoid arthritis. Front. Immunol., 2024, Vol. 15, 1312919. doi: 10.3389/fimmu.2024.1312919.Zhang J., Liu H., Chen Y., Liu H., Zhang S., Yin G., Xie Q. Augmenting regulatory T cells: new therapeutic strategy for rheumatoid arthritis. Front. Immunol., 2024, Vol. 15, 1312919. doi: 10.3389/fimmu.2024.1312919.Jang S., Kwon E.J., Lee J.J. Rheumatoid arthritis: pathogenic roles of diverse immune cells. Int. J. Mol. Sci., 2022, Vol. 23, no. 2, 905. doi: 10.3390/ijms23020905.Jang S., Kwon E.J., Lee J.J. Rheumatoid arthritis: pathogenic roles of diverse immune cells. Int. J. Mol. Sci., 2022, Vol. 23, no. 2, 905. doi: 10.3390/ijms23020905.Zhao J., Jiang P., Guo S., Schrodi S.J., He D. Apoptosis, autophagy, NETosis, necroptosis, and pyroptosis mediated programmed cell death as targets for innovative therapy in rheumatoid arthritis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 809806. doi: 10.3389/fimmu.2021.809806.Zhao J., Jiang P., Guo S., Schrodi S.J., He D. Apoptosis, autophagy, NETosis, necroptosis, and pyroptosis mediated programmed cell death as targets for innovative therapy in rheumatoid arthritis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 809806. doi: 10.3389/fimmu.2021.809806.Mishra A.P., Salehi B., Sharifi-Rad M., Pezzani L., Kobarfard F., Sharifi-Rad J., Nigam M. Programmed cell death, from a cancer perspective: an overview. Mol. Diagn. Ther., 2018, Vol. 22, pp. 281-295. doi: 10.1007/s40291-018-0329-9.Mishra A.P., Salehi B., Sharifi-Rad M., Pezzani L., Kobarfard F., Sharifi-Rad J., Nigam M. Programmed cell death, from a cancer perspective: an overview. Mol. Diagn. Ther., 2018, Vol. 22, pp. 281-295. doi: 10.1007/s40291-018-0329-9.Wiley S.R., Schooley K., Smolak P.J., Din W.S., Huang C.P., Nicholl J.K., Sutherland G.R., Smith T.D., Rauch C., Smith C.A. Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis. Immunity, 1995, Vol. 3, no. 6, pp. 673-682. doi: 10.1016/1074-7613(95)90057-8.Wiley S.R., Schooley K., Smolak P.J., Din W.S., Huang C.P., Nicholl J.K., Sutherland G.R., Smith T.D., Rauch C., Smith C.A. Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis. Immunity, 1995, Vol. 3, no. 6, pp. 673-682. doi: 10.1016/1074-7613(95)90057-8.Neumann S., Bidon T., Branschädel M., Krippner-Heidenreich A., Scheurich P., Doszczak M. The transmembrane domains of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptors 1 and 2 co-regulate apoptotic signaling capacity. PLoS One, 2012, Vol. 7, no. 8, e42526. doi: 10.1371/journal.pone.0042526.Neumann S., Bidon T., Branschädel M., Krippner-Heidenreich A., Scheurich P., Doszczak M. The transmembrane domains of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptors 1 and 2 co-regulate apoptotic signaling capacity. PLoS One, 2012, Vol. 7, no. 8, e42526. doi: 10.1371/journal.pone.0042526.Diaz Arguello O.A., Haisma H.J. Apoptosis-inducing TNF superfamily ligands for cancer therapy. Cancers (Basel), 2021, Vol. 13, no. 7, 1543. doi: 10.3390/cancers13071543.Diaz Arguello O.A., Haisma H.J. Apoptosis-inducing TNF superfamily ligands for cancer therapy. Cancers (Basel), 2021, Vol. 13, no. 7, 1543. doi: 10.3390/cancers13071543.Guerrache A., Micheau O. TNF-related apoptosis-inducing ligand: non-apoptotic signalling. Cells, 2024, Vol. 13, no. 6, 521. doi: 10.3390/cells13060521.Guerrache A., Micheau O. TNF-related apoptosis-inducing ligand: non-apoptotic signalling. Cells, 2024, Vol. 13, no. 6, 521. doi: 10.3390/cells13060521.Huyghe J., Priem D., Bertrand M.J.M. Cell death checkpoints in the TNF pathway. Trends Immunol., 2023, Vol. 44, no. 8, pp. 628-643. doi: 10.1016/j.it.2023.05.007.Huyghe J., Priem D., Bertrand M.J.M. Cell death checkpoints in the TNF pathway. Trends Immunol., 2023, Vol. 44, no. 8, pp. 628-643. doi: 10.1016/j.it.2023.05.007.Thiam H.R., Wong S.L., Wagner D.D., Waterman C.M. Cellular mechanisms of NETosis. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 2020, Vol. 36, pp. 191-218. doi: 10.1146/annurev-cellbio-020520-111016.Thiam H.R., Wong S.L., Wagner D.D., Waterman C.M. Cellular mechanisms of NETosis. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 2020, Vol. 36, pp. 191-218. doi: 10.1146/annurev-cellbio-020520-111016.Бедина С.А., Мозговая Е.Э., Трофименко А.С., Мамус М.А., Спицина С.С., Зборовская И.А. Внеклеточные ловушки нейтрофилов: динамика образования, ассоциированная с переходом от ремиссии к активному ревматоидному артриту // Сибирское медицинское обозрение. – 2022. – Т. 138, №6. – С. 86-92. doi: 10.20333/25000136-2022-6-86-92.Bedina S.A., Mozgovaya E.E., Trofimenko A.S., Mamus M.A., Spitsina S.S., Zborovskaya I.A. Neutrophil extracellular traps: formation dynamics associated with the transition from remission to active rheumatoid arthritis. Siberian Medical Review, 2022, Vol. 138, no.6, pp. 86-92.Bedina S.A., Mozgovaya E.E., Trofimenko A.S., Spitsina S.S., Mamus M.A., Zborovskaya I.A., Akhverdyan Yu.R., Krayushkina N.G. Monocyte extracellular traps: generation patterns depending on the autoimmune inflammation stage in rheumatoid arthritis. Cell Tissue Biol., 2025, Vol. 19, pp. 234-239. doi: 10.1134/S1990519X25030058.Bedina S.A., Mozgovaya E.E., Trofimenko A.S., Spitsina S.S., Mamus M.A., Zborovskaya I.A., Akhverdyan Yu.R., Krayushkina N.G. Monocyte extracellular traps: generation patterns depending on the autoimmune inflammation stage in rheumatoid arthritis. Cell Tissue Biol., 2025, Vol. 19, pp. 234-239. doi: 10.1134/S1990519X25030058.Kretz A.-L., von Karstedt S., Hillenbrand A., Henne-Bruns D., Knippschild U., Trauzold A., Lemke J. Should we keep walking along the trail for pancreatic cancer treatment? Revisiting TNF-related apoptosis-inducing ligand for anticancer therapy. Cancers (Basel), 2018, Vol. 10, no. 3, 77. doi: 10.3390/cancers10030077.Kretz A.-L., von Karstedt S., Hillenbrand A., Henne-Bruns D., Knippschild U., Trauzold A., Lemke J. Should we keep walking along the trail for pancreatic cancer treatment? Revisiting TNF-related apoptosis-inducing ligand for anticancer therapy. Cancers (Basel), 2018, Vol. 10, no. 3, 77. doi: 10.3390/cancers10030077.Song K., Chen Y., Göke R., Wilmen A., Seidel C., Göke A., Hilliard B., Chen Y. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is an inhibitor of autoimmune inflammation and cell cycle progression. J. Exp. Med., 2000, Vol. 191, no. 7, pp. 1095-1104. doi: 10.1084/jem.191.7.1095.Song K., Chen Y., Göke R., Wilmen A., Seidel C., Göke A., Hilliard B., Chen Y. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is an inhibitor of autoimmune inflammation and cell cycle progression. J. Exp. Med., 2000, Vol. 191, no. 7, pp. 1095-1104. doi: 10.1084/jem.191.7.1095.Park Y.W., Ji J.D., Lee J.S., Ryang D.W., Yoo D.H. Actinomycin D renders cultured synovial fibroblasts susceptible to tumour necrosis factor related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis. Scand. J. Rheumatol., 2003, Vol. 32, no. 6, pp. 356-363. doi: 10.1080/03009740410005025.Park Y.W., Ji J.D., Lee J.S., Ryang D.W., Yoo D.H. Actinomycin D renders cultured synovial fibroblasts susceptible to tumour necrosis factor related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis. Scand. J. Rheumatol., 2003, Vol. 32, no. 6, pp. 356-363. doi: 10.1080/03009740410005025.Braithwaite A.T., Marriott H.M., Lawrie A. Divergent roles for TRAIL in lung diseases. Front. Med., 2018, Vol. 5, 212. doi: 10.3389/fmed.2018.00212.Braithwaite A.T., Marriott H.M., Lawrie A. Divergent roles for TRAIL in lung diseases. Front. Med., 2018, Vol. 5, 212. doi: 10.3389/fmed.2018.00212.Weissmann G. Rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus as immune complex diseases. Bull. Hosp. Jt Dis., 2009, Vol. 67, no. 3, pp. 251-253.Weissmann G. Rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus as immune complex diseases. Bull. Hosp. Jt Dis., 2009, Vol. 67, no. 3, pp. 251-253.Ishihara R., Watanabe R., Shiomi M., Fujita Y., Katsushima M., Fukumoto K., Yamada S., Hashimoto M. The type I interferon axis in systemic autoimmune diseases: from molecular pathways to targeted therapy. Biomolecules, 2025, Vol. 15, no. 11, 1586. doi: 10.3390/biom15111586.Ishihara R., Watanabe R., Shiomi M., Fujita Y., Katsushima M., Fukumoto K., Yamada S., Hashimoto M. The type I interferon axis in systemic autoimmune diseases: from molecular pathways to targeted therapy. Biomolecules, 2025, Vol. 15, no. 11, 1586. doi: 10.3390/biom15111586.Feng F., Wu Z., Xu H., Li Y., Zhang S. Proportion of circulating T follicular helper cells in peripheral blood of systemic lupus erythematosus patients: a systematic review and meta-analysis. Autoimmun. Rev., 2025, Vol. 24, no. 10, 103874. doi: 10.1016/j.autrev.2025.103874.Feng F., Wu Z., Xu H., Li Y., Zhang S. Proportion of circulating T follicular helper cells in peripheral blood of systemic lupus erythematosus patients: a systematic review and meta-analysis. Autoimmun. Rev., 2025, Vol. 24, no. 10, 103874. doi: 10.1016/j.autrev.2025.103874.Diaz-Gallo L.M., Oke V., Lundström E., Elvin K., Wu Y.L., Eketjäll S., et al. Four systemic lupus erythematosus subgroups, defined by autoantibodies status, differ regarding HLA-DRB1 genotype associations and immunological and clinical manifestations. ACR Open Rheumatol., 2022, Vol. 4, no. 1, pp. 27-39. doi: 10.1002/acr2.11343.Diaz-Gallo L.M., Oke V., Lundström E., Elvin K., Wu Y.L., Eketjäll S., et al. Four systemic lupus erythematosus subgroups, defined by autoantibodies status, differ regarding HLA-DRB1 genotype associations and immunological and clinical manifestations. ACR Open Rheumatol., 2022, Vol. 4, no. 1, pp. 27-39. doi: 10.1002/acr2.11343.Zhao Z., Hua Z., Luo X., Li Y., Yu L., Li M., Lu C., Zhao T., Liu Y. Application and pharmacological mechanism of methotrexate in rheumatoid arthritis. Biomed. Pharmacother., 2022, Vol. 150, 113074. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113074.Zhao Z., Hua Z., Luo X., Li Y., Yu L., Li M., Lu C., Zhao T., Liu Y. Application and pharmacological mechanism of methotrexate in rheumatoid arthritis. Biomed. Pharmacother., 2022, Vol. 150, 113074. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113074.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.