магистр биологии, младший научный сотрудник Научного центра трансляционной медицины Автономной некоммерческой образовательной организации высшего образования «Научно-технологический университет «Сириус».
Master of biology, junior researcher, Research center for translational medicine, Sirius University of Science and Technology.
Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Научного центра трансляционной медицины Автономной некоммерческой образовательной организации высшего образования «Научно-технологический университет «Сириус».
Doctor of Philosophy (PhD), senior researcher, Research center for translational medicine. Sirius University of Science and Technology.
магистр биологии, младший научный сотрудник Научного центра трансляционной медицины Автономной некоммерческой образовательной организации высшего образования «Научно-технологический университет «Сириус».
Master of biology, junior researcher, Research center for translational medicine, Sirius University of Science and Technology.
PhD, Руководитель научной группы III категории Научного центра трансляционной медицины Автономной некоммерческой образовательной организации высшего образования «Научно-технологический университет «Сириус», Россия, 354340, Краснодарский край, пгт. Сириус, Олимпийский пр-т, д. 1.
Doctor of Philosophy (PhD), Principal Investigator of Research center for translational medicine. Sirius University of Science and Technology.
Злокачественные новообразования (ЗНО) центральной нервной системы (ЦНС) имеют низкую иммуногенность, что ограничивает эффективность терапии и способствует неблагоприятному прогнозу для пациентов с данной патологией. В связи с этим становится актуальной разработка новых подходов к терапии, направленных на активацию противоопухолевого иммунного ответа. Важным кандидатом на роль регулятора молекулярных механизмов роста и пролиферации опухолей является атипичная циклин-зависимая киназа 5 (CDK5). Она участвует как в прогрессии опухоли и метастазировании, так и в обеспечении ускользания от ответа иммунной системы через регуляцию экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости первого класса (MHC-I) и контрольных точек иммунного ответа. Однако влияние CDK5 на функциональное состояние Т-клеточных субпопуляций и экспрессию ключевых цитотоксических эффекторов в микроокружении первичных и метастатических злокачественных новообразований остается малоизученным. Цель исследования – изучить влияние нокдауна гена Cdk5 в опухолевых клетках ЦНС мышиной модели на функциональный статус цитотоксических Т-лимфоцитов в микроокружении злокачественных опухолей чтобы сопоставить экспериментальные результаты с клиническими данными пациентов с диагностированными опухолями ЦНС. Задачи включали: (1) анализ профиля экспрессии генов, ассоциированных с Т-клеточным ответом, по данным scRNA-seq в мышиной модели заболевания при нокдауне Cdk5; (2) валидацию изменений инфильтрации и экспрессии эффекторных молекул методом иммуногистохимии (ИГХ); (3) биоинформатическую оценку корреляции между уровнями экспрессии CDK5 и цитотоксических генов в когортах пациентов с метастазами головного мозга и первичной глиобластомой на основе bulk- и scRNA-seq; (4) анализ влияния экспрессии эффекторных молекул на общую выживаемость пациентов. Полученные результаты демонстрируют влияние уровня экспрессии гена CDK5 на транскрипционную активность генов основных эффекторных молекул T-лимфоцитов, таких как перфорин и гранзимы. Следствием из проведенного анализа может быть возможность формулировки более точных прогнозов выживаемости пациентов исходя из уровня экспрессии CDK5 и эффекторных молекул. Для полного понимания механизмов этого иммуномодулирующего эффекта необходимы дальнейшие исследования, направленные на выяснение условий и характеристик, способствующих иммуномодулирующему эффекту CDK5.
Malignant tumors of the central nervous system (CNS) are poorly immunogenic, which limits the effectiveness of therapies and contributes to an unfavorable prognosis for patients with this pathology. Therefore, the development of new approaches to treating this group of diseases is becoming increasingly important. Atypical cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) is involved in tumor progression and metastasis, as well as in the formation of immune escape by modifying the expression of MHC-I molecules and immune checkpoints, is an important candidate for regulating the molecular mechanisms of tumor growth. However, the influence of CDK5 on the functional state of T-cell subsets and the expression of key cytotoxic effectors in the microenvironment of primary and metastatic CNS cancers remains poorly understood. The aim of this study was to evaluate the effect of Cdk5 gene knockdown in tumor cells of mouse model on the functional status of cytotoxic T lymphocytes in the microenvironment of CNS cancers for comparation of experimental results with clinical data of patients diagnosed with CNS tumors. The objectives were to: (1) analyze the expression profile of genes associated with the T cell response using scRNA-seq in a mouse model of Cdk5 knockdown disease; (2) validate changes in infiltration and effector molecule expression using immunohistochemistry (IHC); (3) bioinformatically evaluate correlations between CDK5 expression levels and cytotoxic genes in cohorts of patients with brain metastases and primary glioblastoma using bulk- and scRNA-seq; and (4) analyze the impact of effector molecule expression on overall patient survival. Our results indicate that CDK5 expression levels influence the transcriptional activity of genes encoding key T cell effector molecules such as perforin or granzymes. The following of the analysis may be the possibility of formulating more accurate prognoses of patient survival based on the level of expression of CDK5 and effector molecules. Further studies are needed to elucidate the conditions and characteristics that mediate the immunomodulatory effect of CDK5.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.