mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-ACD-3164mimmun-3247Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАллергический контактный дерматит у мышей с дефицитом интерлейкина-6 в дендритных клеткахAllergic contact dermatitis in mice with interleukin-6 deficiency in dendritic cellsГоршковаЕ. А.GorshkovaE. A.

Горшкова Екатерина Александровна – к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов иммунитета; младший научный сотрудник Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины 

119991, Москва, ул. Вавилова, д. 32 

Тел.: 8 (499) 135-23-11 

Факс: 8 (499) 135-14-05 

Ekaterina A. Gorshkova, PhD (Biology), Researcher, Laboratory of Molecular Mechanisms of Immunity; Junior Researcher 

32 Vavilov St Moscow 119991 

Phone: +7 (499) 135-23-11

Fax: +7 (499) 135-14-05 

gorshsama@gmail.comМедведовскаяА. Д.MedvedovskayaA. D.

Лаборант лаборатории молекулярных механизмов иммунитета  

Москва 

Laboratory Assistant, Laboratory of Molecular Mechanisms of Immunity 

Moscow 

ГубернатороваЕ. О.GubernatorovaE. O.

К.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов иммунитета; научный сотрудник Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины 

Москва 

PhD (Biology), Senior Researcher; Researcher 

Moscow 

ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наукРоссияEngelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of SciencesRussian Federation202506062025273571580Copyright © Горшкова Е.А., Медведовская А.Д., Губернаторова Е.О., 20252025Горшкова Е.А., Медведовская А.Д., Губернаторова Е.О.Gorshkova E.A., Medvedovskaya A.D., Gubernatorova E.O.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3247

Контактный дерматит – заболевание, характеризующееся воспалением кожи, вызванным внешними агентами, чаще всего аллергенами. У пациентов с контактным дерматитом нарушена барьерная функция кожи, из-за чего эпидермис становится легко проницаемым. Гаптены, в том числе оксазолон, – небольшие молекулы, легко проникающие через эпидермальный барьер. При связывании оксазолона с собственными тканевыми белками образуются новые конформации белков, вызывающие иммунный ответ и впоследствии развитие аллергического контактного дерматита. Ранее была описана патогенная роль интерлейкина-6 в развитии контактного дерматита в различных мышиных моделях. Дендритные клетки, наряду с кератиноцитами, являются важным источником IL-6 в коже и, кроме того, являясь антиген-презентирующими клетками, вовлечены в развитие аллергической реакции. Для того чтобы установить функции IL-6 из дендритных клеток в патогенезе аллергического контактного дерматита, у мышей с дефицитом IL-6 в дендритных клетках и контрольных мышей дикого типа индуцировали контактный дерматит путем нанесения спиртового раствора оксазолона на кожу брюха и затем на кожу ушей. Было установлено, что у мышей с дефицитом IL-6 в дендритных клетках индукция оксазолон-зависимой контактной чувствительности приводит к развитию более сильного заболевания, чем у мышей дикого типа. Таким образом, дендритные клетки при помощи IL-6 могут выполнять протективные и регуляторные функции в АКД. Реализация этих функций может быть опосредована активностью TGF-β, экспрессия которого снижена у мышей с тканеспецифичным нокаутом IL-6 в дендритных клетках. TGF-β является важным регуляторным цитокином, контролирующим баланс эффекторных и регуляторных популяций Т-клеток. Кроме того, TGF-β важен для разрешения воспаления и заживления тканей. В то же время отсутствие разницы в экспрессии IL-4 и IL17a свидетельствует о том, что у высоко чувствительных к дерматиту мышах с дефицитом IL-6 из дендритных клеток не затронуты Th2- и Th17-ветви клеточного ответа. Эффекты системного дефицита IL-6, показанные в различных моделях дерматита, свидетельствуют о преимущественно патогенной роли этого цитокина в развитии аллергического контактного дерматита в мышиной модели, при этом дендритные клетки, по всей видимости, служат источниками «защитного» IL-6, участвуя не только в развитии иммунного ответа, но и в репарации и поддержании барьерных функций кожи.

Contact dermatitis is a disease characterized by skin inflammation caused by external agents, most commonly, allergens. Patients with contact dermatitis have impaired skin barrier function, causing permeability of the epidermis layer. Haptens, including oxazolone, are the small molecules that easily penetrate the epidermal barrier. When oxazolone binds to the tissue proteins, new antigenic conformations are formed, triggering an immune response and, subsequently, the development of allergic contact dermatitis. The pathogenic role of interleukin-6 in the development of contact dermatitis has been previously described in various murine models. Dendritic cells (DC), along with keratinocytes, are an important source of IL-6 in the skin. Moreover, DC as an antigen-presenting cells are involved in the development of allergic reaction. To establish the functional role of IL-6 from DC in development of allergic contact dermatitis, we induced dermatitis in the knockout mice with deficiency of IL-6 in dendritic cells (CD11c-IL-6 KO), and in wild-type control mice by applying oxazolone to the abdominal skin and then to the skin of the ears. Mice with deficiency of IL-6 from dendritic cells had more pronounced symptoms of skin inflammation than wild-type mice after sensitization with oxazolone. Thus, IL-6 produced by dendritic cells seems to have protective and regulatory functions in allergic contact dermatitis. Implementation of these functions may be mediated by TGF-β, whose expression was reduced in mice with tissue-specific IL-6 knockout in dendritic cells. TGF-β is an important regulatory cytokine that controls the balance of effector and regulatory T cell populations. Moreover, TGF-β is important for the resolution of inflammation and tissue healing. At the same time, the lack of difference in IL-4 and IL-17a expression between CD11c-IL-6 KO and wild type mice suggests that the Th2 and Th17 branches of the cellular response were not affected in highly susceptible mice with IL-6-deficiency in dendritic cells. The effects of systemic IL-6 deficiency shown in various models of dermatitis suggest a predominantly pathogenic role of this cytokine in the development of allergic contact dermatitis. Our data suggests that dendritic cells may serve as sources of “protective” IL-6 activity, participating not only in the development of the immune response but also in repair and maintenance of skin barrier functions.

аллергический контактный дерматитдендритные клеткиIL-6мышиная модельоксазолонвоспаление кожиallergic contact dermatitisdendritic cellsIL-6mouse modeloxazoloneskin inflammationРабота выполнена при поддержке гранта РНФ № 19-75-30032.ReferencesКруглов А.А., Носенко М.А., Корнеев К.В., Свиряева Е.Н., Друцкая М.С., Идальго Х., Недоспасов С.А. Получение и предварительная характеристика мышей с генетическим дефицитом IL-6 в дендритных клетках // Иммунология, 2016. Т. 37, № 6. С. 316-319.Kruglov A.A., Nosenko M.A., Korneev K.V., Sviriaeva E.N., Drutskaya M.S., Hidalgo J., Nedospasov S.A. Generation and preliminary characterization of mice with geneticdeficiency of IL-6 in dendritic cells. Immunologiya = Immunologiya, 2016, Vol. 37, no. 6, pp. 316-319. (In Russ.)Clausen B.E., Stoitzner P. Functional specialization of skin dendritic cell subsets in regulating t cell responses. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, 534. doi: 10.3389/fimmu.2015.00534.Clausen B.E., Stoitzner P. Functional specialization of skin dendritic cell subsets in regulating t cell responses. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, 534. doi: 10.3389/fimmu.2015.00534.Dong H., Feng C., Cai X., Hao Y., Gu X., Cai L., Wu S., Chen J., Liu Z., Xie W., Lu X., Qian H., Liu Y., Cao Y., Zhu J., Xu J., Zhou Y., Ma S., Yang S., Shi Y., Yu H., Shi M., Wang Y., Gu H.F., Fan L., Wu L. 7-Methoxyisoflavone ameliorates atopic dermatitis symptoms by regulating multiple signaling pathways and reducing chemokine production. Sci. Rep., 2022, Vol. 12, no. 1, 8760. doi: 10.1038/s41598-022-12695-3.Dong H., Feng C., Cai X., Hao Y., Gu X., Cai L., Wu S., Chen J., Liu Z., Xie W., Lu X., Qian H., Liu Y., Cao Y., Zhu J., Xu J., Zhou Y., Ma S., Yang S., Shi Y., Yu H., Shi M., Wang Y., Gu H.F., Fan L., Wu L. 7-Methoxyisoflavone ameliorates atopic dermatitis symptoms by regulating multiple signaling pathways and reducing chemokine production. Sci. Rep., 2022, Vol. 12, no. 1, 8760. doi: 10.1038/s41598-022-12695-3.Fan X., Shu P., Wang Y., Ji N., Zhang D. Interactions between neutrophils and T-helper 17 cells. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1279837. doi: 10.3389/fimmu.2023.1279837.Fan X., Shu P., Wang Y., Ji N., Zhang D. Interactions between neutrophils and T-helper 17 cells. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1279837. doi: 10.3389/fimmu.2023.1279837.Frempah B., Luckett-Chastain L.R., Calhoun K.N., Gallucci R.M. Keratinocyte-specific deletion of the IL-6RAlpha exacerbates the inflammatory response during irritant contact dermatitis. Toxicology, 2019, Vol. 423, pp. 123-131.Frempah B., Luckett-Chastain L.R., Calhoun K.N., Gallucci R.M. Keratinocyte-specific deletion of the IL-6RAlpha exacerbates the inflammatory response during irritant contact dermatitis. Toxicology, 2019, Vol. 423, pp. 123-131.Grabbe S., Steinert M., Mahnke K., Schwartz A., Luger T.A., Schwarz T. Dissection of antigenic and irritative effects of epicutaneously applied haptens in mice. Evidence that not the antigenic component but nonspecific proinflammatory effects of haptens determine the concentration-dependent elicitation of allergic contact dermatitis. J. Clin. Invest., 1996, Vol. 98, no. 5, pp 1158-1164.Grabbe S., Steinert M., Mahnke K., Schwartz A., Luger T.A., Schwarz T. Dissection of antigenic and irritative effects of epicutaneously applied haptens in mice. Evidence that not the antigenic component but nonspecific proinflammatory effects of haptens determine the concentration-dependent elicitation of allergic contact dermatitis. J. Clin. Invest., 1996, Vol. 98, no. 5, pp 1158-1164.Heink S., Yogev N., Garbers C., Herwerth M., Aly L., Gasperi C., Husterer V., Croxford A.L., Moller-Hackbarth K., Bartsch H.S., Sotlar K., Krebs S., Regen T., Blum H., Hemmer B., Misgeld T., Wunderlich T.F., Hidalgo J., Oukka M., Rose-John S., Schmidt-Supprian M., Waisman A., Korn T. Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic T(H)17 cells. Nat. Immunol., 2017, Vol. 18, no. 1, pp 74-85.Heink S., Yogev N., Garbers C., Herwerth M., Aly L., Gasperi C., Husterer V., Croxford A.L., MollerHackbarth K., Bartsch H.S., Sotlar K., Krebs S., Regen T., Blum H., Hemmer B., Misgeld T., Wunderlich T.F., Hidalgo J., Oukka M., Rose-John S., Schmidt-Supprian M., Waisman A., Korn T. Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic T(H)17 cells. Nat. Immunol., 2017, Vol. 18, no. 1, pp 74-85.Honda T., Egawa G., Grabbe S., Kabashima K. Update of immune events in the murine contact hypersensitivity model: toward the understanding of allergic contact dermatitis. J. Invest. Dermatol., 2013, Vol. 133, no. 2, pp. 303-315.Honda T., Egawa G., Grabbe S., Kabashima K. Update of immune events in the murine contact hypersensitivity model: toward the understanding of allergic contact dermatitis. J. Invest. Dermatol., 2013, Vol. 133, no. 2, pp. 303-315.Hope J.C., Campbell F., Hopkins S.J. Deficiency of IL-2 or IL-6 reduces lymphocyte proliferation, but only IL-6 deficiency decreases the contact hypersensitivity response. Eur. J. Immunol., 2000, Vol. 30, no. 1, pp 197-203.Hope J.C., Campbell F., Hopkins S.J. Deficiency of IL-2 or IL-6 reduces lymphocyte proliferation, but only IL-6 deficiency decreases the contact hypersensitivity response. Eur. J. Immunol., 2000, Vol. 30, no. 1, pp 197-203.Kaplan D.H., Igyarto B.Z., Gaspari A.A. Early immune events in the induction of allergic contact dermatitis. Nat. Rev. Immunol., 2012, Vol. 12, no. 2, pp. 114-124.Kaplan D.H., Igyarto B.Z., Gaspari A.A. Early immune events in the induction of allergic contact dermatitis. Nat. Rev. Immunol., 2012, Vol. 12, no. 2, pp. 114-124.Kimber I., Basketter D.A., Gerberick G.F., Dearman R.J. Allergic contact dermatitis. Int. Immunopharmacol., 2002, Vol. 2, no. 2-3, pp. 201-211.Kimber I., Basketter D.A., Gerberick G.F., Dearman R.J. Allergic contact dermatitis. Int. Immunopharmacol., 2002, Vol. 2, no. 2-3, pp. 201-211.Lee E.G., Mickle-Kawar B.M., Gallucci R.M. IL-6 deficiency exacerbates skin inflammation in a murine model of irritant dermatitis. J. Immunotoxicol., 2013, Vol. 10, no. 2, pp. 192-200.Lee E.G., Mickle-Kawar B.M., Gallucci R.M. IL-6 deficiency exacerbates skin inflammation in a murine model of irritant dermatitis. J. Immunotoxicol., 2013, Vol. 10, no. 2, pp. 192-200.Lin Y.L., Chen S.H., Wang J.Y. Critical role of IL-6 in dendritic cell-induced allergic inflammation of asthma. J. Mol. Med. (Berl.), 2016, Vol. 94, no. 1, pp. 51-59.Lin Y.L., Chen S.H., Wang J.Y. Critical role of IL-6 in dendritic cell-induced allergic inflammation of asthma. J. Mol. Med. (Berl.), 2016, Vol. 94, no. 1, pp. 51-59.Martin S.F., Dudda J.C., Bachtanian E., Lembo A., Liller S., Durr C., Heimesaat M.M., Bereswill S., Fejer G., Vassileva R., Jakob T., Freudenberg N., Termeer C.C., Johner C., Galanos C., Freudenberg M.A. Toll-like receptor and IL-12 signaling control susceptibility to contact hypersensitivity. J. Exp. Med., 2008, Vol. 205, no. 9, pp. 2151-2162. 15. McLoughlin R.M., Hurst S.M., Nowell M.A., Harris D.A., Horiuchi S., Morgan L.W., Wilkinson T.S., Yamamoto N., Topley N., Jones S.A. Differential regulation of neutrophil-activating chemokines by IL-6 and its soluble receptor isoforms. J. Immunol., 2004, Vol. 172, no. 9, pp 5676-5683.Martin S.F., Dudda J.C., Bachtanian E., Lembo A., Liller S., Durr C., Heimesaat M.M., Bereswill S., Fejer G., Vassileva R., Jakob T., Freudenberg N., Termeer C.C., Johner C., Galanos C., Freudenberg M.A. Toll-like receptor and IL-12 signaling control susceptibility to contact hypersensitivity. J. Exp. Med., 2008, Vol. 205, no. 9, pp. 2151-2162. 15. McLoughlin R.M., Hurst S.M., Nowell M.A., Harris D.A., Horiuchi S., Morgan L.W., Wilkinson T.S., Yamamoto N., Topley N., Jones S.A. Differential regulation of neutrophil-activating chemokines by IL-6 and its soluble receptor isoforms. J. Immunol., 2004, Vol. 172, no. 9, pp 5676-5683.McMinn P.C., Halliday G.M., Muller H.K. Effects of gliotoxin on Langerhans’ cell function: contact hypersensitivity responses and skin graft survival. Immunology, 1990, Vol. 71, no. 1, pp. 46-51.McMinn P.C., Halliday G.M., Muller H.K. Effects of gliotoxin on Langerhans’ cell function: contact hypersensitivity responses and skin graft survival. Immunology, 1990, Vol. 71, no. 1, pp. 46-51.Nurieva R., Yang X.O., Chung Y., Dong C. Cutting edge: in vitro generated Th17 cells maintain their cytokine expression program in normal but not lymphopenic hosts. J. Immunol., 2009, Vol. 182, no. 5, pp. 2565-2568.Nurieva R., Yang X.O., Chung Y., Dong C. Cutting edge: in vitro generated Th17 cells maintain their cytokine expression program in normal but not lymphopenic hosts. J. Immunol., 2009, Vol. 182, no. 5, pp. 2565-2568.Paquet P., Pierard G.E. Interleukin-6 and the skin. Int. Arch. Allergy Immunol., 1996, Vol. 109, no. 4, pp. 308-317.Paquet P., Pierard G.E. Interleukin-6 and the skin. Int. Arch. Allergy Immunol., 1996, Vol. 109, no. 4, pp. 308-317.Peng G., Mu Z., Cui L., Liu P., Wang Y., Wu W., Han X. Anti-IL-33 antibody has a therapeutic effect in an atopic dermatitis murine model induced by 2, 4-dinitrochlorobenzene. Inflammation, 2018, Vol. 41, no. 1, pp. 154-163.Peng G., Mu Z., Cui L., Liu P., Wang Y., Wu W., Han X. Anti-IL-33 antibody has a therapeutic effect in an atopic dermatitis murine model induced by 2, 4-dinitrochlorobenzene. Inflammation, 2018, Vol. 41, no. 1, pp. 154-163.Strzepa A., Gurski C.J., Dittel L.J., Szczepanik M., Pritchard K.A. Jr., Dittel B.N. Neutrophil-derived myeloperoxidase facilitates both the induction and elicitation phases of contact hypersensitivity. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, pp 608871. doi: 10.3389/fimmu.2020.608871.Strzepa A., Gurski C.J., Dittel L.J., Szczepanik M., Pritchard K.A. Jr., Dittel B.N. Neutrophil-derived myeloperoxidase facilitates both the induction and elicitation phases of contact hypersensitivity. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, pp 608871. doi: 10.3389/fimmu.2020.608871.Tan C.H., Rasool S., Johnston G. A. Contact dermatitis: allergic and irritant. Clin. Dermatol., 2014, Vol. 32, no. 1, pp. 116-124.Tan C.H., Rasool S., Johnston G. A. Contact dermatitis: allergic and irritant. Clin. Dermatol., 2014, Vol. 32, no. 1, pp. 116-124.Wang J., Zhao X., Wan Y.Y. Intricacies of TGF-beta signaling in Treg and Th17 cell biology. Cell. Mol. Immunol., 2023, Vol. 20, no. 9, pp. 1002-1022.Wang J., Zhao X., Wan Y.Y. Intricacies of TGF-beta signaling in Treg and Th17 cell biology. Cell. Mol. Immunol., 2023, Vol. 20, no. 9, pp. 1002-1022.Weber F.C., Nemeth T., Csepregi J.Z., Dudeck A., Roers A., Ozsvari B., Oswald E., Puskas L.G., Jakob T., Mocsai A., Martin S.F. Neutrophils are required for both the sensitization and elicitation phase of contact hypersensitivity. J. Exp. Med., 2015, Vol. 212, no. 1, pp. 15-22.Weber F.C., Nemeth T., Csepregi J.Z., Dudeck A., Roers A., Ozsvari B., Oswald E., Puskas L.G., Jakob T., Mocsai A., Martin S.F. Neutrophils are required for both the sensitization and elicitation phase of contact hypersensitivity. J. Exp. Med., 2015, Vol. 212, no. 1, pp. 15-22.Xiao C., Zhu Z., Zhang C., Gao J., Luo Y., Fang H., Qiao H., Li W., Wang G., Fu M. A population of dermal Langerin(+) dendritic cells promote the inflammation in mouse model of atopic dermatitis. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 981819. doi: 10.3389/fimmu.2022.981819.Xiao C., Zhu Z., Zhang C., Gao J., Luo Y., Fang H., Qiao H., Li W., Wang G., Fu M. A population of dermal Langerin(+) dendritic cells promote the inflammation in mouse model of atopic dermatitis. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 981819. doi: 10.3389/fimmu.2022.981819.Xu L., Kitani A., Fuss I., Strober W. Cutting edge: regulatory T cells induce CD4+CD25-Foxp3- T cells or are self-induced to become Th17 cells in the absence of exogenous TGF-beta. J. Immunol., 2007, Vol. 178, no. 11, pp. 6725-6729.Xu L., Kitani A., Fuss I., Strober W. Cutting edge: regulatory T cells induce CD4+CD25-Foxp3- T cells or are self-induced to become Th17 cells in the absence of exogenous TGF-beta. J. Immunol., 2007, Vol. 178, no. 11, pp. 6725-6729.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.