mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-TMA-3153mimmun-3241Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSМинорный аллель rs2295613(A), протективный в отношении системной красной волчанки, вносит дифференциальный вклад в активность промотора гена SLAMF1 в Т-хелперах и регуляторных Т-лимфоцитахThe minor allele rs2295613(A), protective against systemic lupus erythematosus, makes a differential contribution to the activity of the SLAMF1 gene promoter in T helpers and in regulatory T lymphocytesУвароваА. Н.UvarovaA. N.

Уварова Аксинья Николаевна – к.б.н., младший научный сотрудник лаборатории передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии 

119991, Москва, ул. Вавилова, д. 32 

Тел.: 8 (499) 135-14-05 

PhD (Biology), Junior Researcher, Laboratory of Intracellular Signaling in Health and Disease 

Moscow 

uvarowww@gmail.comПутляеваЛ. В.PutlyaevaL. V.

К.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной эндокринологии, Центр регенеративной медицины 

Москва 

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Endocrinology 

Moscow 

ЖеремянЭ. А.ZheremyanE. A.

Младший научный сотрудник лаборатории передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии 

Москва 

Junior Researcher, Laboratory of Intracellular Signaling in Health and Disease 

Moscow 

СтасевичЕ. М.StasevichE. M.

Младший научный сотрудник лаборатории передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии; аспирант 

Москва 

Junior Researcher, Laboratory of Intracellular Signaling in Health and Disease; PhD Student 

Moscow 

МурашкоМ. М.MurashkoM. M.

Младший научный сотрудник лаборатории передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии; аспирант  

Москва 

Junior Researcher, Laboratory of Intracellular Signaling in Health and Disease; PhD Student 

Moscow 

БогомоловаЭ. А.BogomolovaE. A.

Старший лаборант лаборатории передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии; аспирант 

Москва 

Senior Laboratory Associate, Laboratories for the Transmission of Intracellular Signals in Normal and Pathological Conditions; Postgraduate Student 

Moscow 

КорнеевК. В.KorneevK. V.

К.б.н., старший научный сотрудник лаборатории передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии 

Москва 

PhD (Biology), Senior Researcher 

Moscow 

ДеминД. Э.DeminD. E.

К.б.н., младший научный сотрудник лаборатории передачи внутриклеточных сигналов в норме и патологии 

Москва 

PhD (Biology), Junior Researcher, Laboratory of Intracellular Signaling in Health and Disease 

Moscow 

ШварцА. М.SchwartzA. M.

К.б.н., научный сотрудник кафедры биологии человека 

 Хайфа 

PhD (Biology), Researcher, Department of Human Biology 

Haifa 

КупрашД. В.KuprashD. V.

Д.б.н., профессор, член-корр. РАН, главный научный сотрудник; профессор 

Москва 

PhD, MD (Biology), Professor, Corresponding Member, Russian Academy of Sciences, Head;  Professor 

Moscow 

ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта Российской академии наук»РоссияEngelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of SciencesRussian FederationМедицинский научно-образовательный центр ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»РоссияMedical Research and Education Center, Lomonosov Moscow State UniversityRussian FederationФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта Российской академии наук»; ФГАОУ ВО «Московский физико-технический институт (государственный университет)»РоссияEngelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences; Moscow Institute of Physics and TechnologyRussian FederationХайфский университетИзраильUniversity of HaifaIsrael202506062025273677684Copyright © Уварова А.Н., Путляева Л.В., Жеремян Э.А., Стасевич Е.М., Мурашко М.М., Богомолова Э.А., Корнеев К.В., Демин Д.Э., Шварц А.М., Купраш Д.В., 20252025Уварова А.Н., Путляева Л.В., Жеремян Э.А., Стасевич Е.М., Мурашко М.М., Богомолова Э.А., Корнеев К.В., Демин Д.Э., Шварц А.М., Купраш Д.В.Uvarova A.N., Putlyaeva L.V., Zheremyan E.A., Stasevich E.M., Murashko M.M., Bogomolova E.A., Korneev K.V., Demin D.E., Schwartz A.M., Kuprash D.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3241

SLAMF1 (CD150) – рецептор, который экспрессируется на различных гемопоэтических клетках и участвует в патогенезе аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка (СКВ). СКВ – хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание, характеризующееся нарушением регуляции В-лимфоцитов, выработкой большого количества аутоантител, а также различными отклонениями в механизмах иммунной регуляции, таких как изменения количества и функций Т-хелперов и Т-регуляторных (Treg) лимфоцитов. Экспрессия SLAMF1 на Т-хелперах и В-лимфоцитах повышена у пациентов с СКВ в активной стадии, а нарушение взаимодействия SLAMF1 рецепторов Т- и В-лимфоцитов снижает выработку IL-6 и дифференцировку плазмобластов при СКВ. В представленной работе мы провели функциональный анализ однонуклеотидных полиморфизмов rs2295614(A>T) и rs2295613(G>A) в промоторе гена SLAMF1 в моделях T-регуляторных лимфоцитов (клеточная линия MT-2) и T-хелперов (клеточная линия Jurkat). Ранее была показана ассоциация гаплотипа rs2295614(A)/rs2295613(G) с риском развития СКВ, а также показано, что рисковый гаплотип в промоторной области гена SLAMF1 повышает активность промотора в Т-клеточной линии Jurkat. С помощью репортерного анализа мы показали, что активность промотора гена SLAMF1, содержащего минорный вариант rs2295613(A), повышается в клетках линии MT-2 и снижается в Jurkat. Основываясь на анализе транскриптомов этих клеточных линий, мы предполагаем, что такой дифференциальный эффект протективного минорного варианта rs2295613(A) на активность промотора может быть опосредован дифференциальным связыванием факторов транскрипции: активирующего гетеродимера MYC/MAX в клетках MT-2 и репрессорного MAX/MXD4 в клетках Jurkat. При этом и повышение экспрессии гена SLAMF1 в регуляторных Т-клетках, и снижение ее в Т-хелперах будут отражаться на патогенезе СКВ в одном направлении, уменьшая эффективность передачи активирующего сигнала от Т-хелперов В-лимфоцитам и приводя к ослаблению аутореактивности последних. Таким образом, мы предлагаем молекулярный механизм, опосредующий защитную роль минорного аллеля rs2295613(А) по отношению к развитию СКВ.

SLAMF1 (CD150) is a receptor expressed on various hematopoietic cells and involved in the pathogenesis of autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE). This disorder is a chronic autoimmune inflammatory disease characterized by dysregulation of B lymphocytes, production of a large number of autoantibodies, and various abnormalities in immune regulation, such as changes in the number and functions of T helper cells and T regulatory (Treg) lymphocytes. Expression of SLAMF1 on T helper cells and B lymphocytes is increased in patients with active SLE. Impaired interaction of SLAMF1 receptors on T and B lymphocytes reduces the production of IL-6 and differentiation of plasmablasts in SLE. In the present work, we performed a functional analysis of single nucleotide promoter polymorphisms rs2295614(A>T) and rs2295613(G>A) of the SLAMF1 gene in the models of T-regulatory lymphocytes (MT-2 cell line) and T helpers (Jurkat cell line). Previously, an association of the rs2295614(A)/rs2295613(G) haplotype with the risk of developing SLE was shown, and it was also demonstrated that the risk haplotype in the promoter region of the SLAMF1 gene increases promoter activity in the Jurkat T cell line. Using reporter analysis, we have shown that the activity of the SLAMF1 promoter containing the minor variant rs2295613(A) increases in MT-2 cells and decreases in Jurkat cells. Based on the analysis of transcriptomes of these cell lines, we suggest that such a differential effect of the protective minor rs2295613(A) variant on promoter activity may be mediated by differential binding of transcription factors: activating MYC/MAX heterodimer in MT-2 cells and repressor MAX/MXD4 in Jurkat cells. Furthermore, both the increased expression of SLAMF1 in regulatory T cells and its decreased expression in T helper cells are likely to impact SLE pathogenesis similarly. These changes could reduce the efficiency of activating signal transmission from T helper cells to B lymphocytes, thereby weakening the autoreactive response of B lymphocytes. Thus, we propose a molecular mechanism mediating the protective role of the minor rs2295613(A) allele in the development of SLE.

регуляция транскрипцииSLAMF1SNPТ-лимфоцитыSLEtranscription regulationSLAMF1SNPT cellsSLEРабота выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда: грант № 14-14-01140.ReferencesAlvarado-Sánchez B., Hernández-Castro B., Portales-Pérez D., Baranda L., Layseca-Espinosa E., Abud-Mendoza C., Cubillas-Tejeda A.C., González-Amaro R. Regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus. J. Autoimmun., 2006, Vol. 27, no. 2, pp. 110-118.Alvarado-Sánchez B., Hernández-Castro B., Portales-Pérez D., Baranda L., Layseca-Espinosa E., AbudMendoza C., Cubillas-Tejeda A.C., González-Amaro R. Regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus. J. Autoimmun., 2006, Vol. 27, no. 2, pp. 110-118.Carroll P.A., Freie B.W., Mathsyaraja H., Eisenman, R.N. The MYC transcription factor network: balancing metabolism, proliferation and oncogenesis. Front. Med., 2018, Vol. 12, pp. 412-425.Carroll P.A., Freie B.W., Mathsyaraja H., Eisenman, R.N. The MYC transcription factor network: balancing metabolism, proliferation and oncogenesis. Front. Med., 2018, Vol. 12, pp. 412-425.Correia N.C., Arcangeli M.L., Pflumio F., Barata J.T. Stem Cell Leukemia: how a TALented actor can go awry on the hematopoietic stage. Leukemia, 2016, Vol. 30, no. 10, pp. 1968-1978.Correia N.C., Arcangeli M.L., Pflumio F., Barata J.T. Stem Cell Leukemia: how a TALented actor can go awry on the hematopoietic stage. Leukemia, 2016, Vol. 30, no. 10, pp. 1968-1978.Farhangnia P., Ghomi S.M., Mollazadehghomi S., Nickho H., Akbarpour M., Delbandi A.A. SLAM-family receptors come of age as a potential molecular target in cancer immunotherapy. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1174138. doi: 10.3389/fimmu.2023.1174138.Farhangnia P., Ghomi S.M., Mollazadehghomi S., Nickho H., Akbarpour M., Delbandi A.A. SLAM-family receptors come of age as a potential molecular target in cancer immunotherapy. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1174138. doi: 10.3389/fimmu.2023.1174138.Karampetsou M.P., Comte D., Suárez-Fueyo A., Katsuyama E., Yoshida N., Kono M., Kyttaris V.C., Tsokos G.C. Signaling lymphocytic activation molecule family member 1 engagement inhibits T cell–B cell interaction and diminishes interleukin-6 production and plasmablast differentiation in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol., 2019, Vol. 71, no. 1, pp. 99-108.Karampetsou M.P., Comte D., Suárez-Fueyo A., Katsuyama E., Yoshida N., Kono M., Kyttaris V.C., Tsokos G.C. Signaling lymphocytic activation molecule family member 1 engagement inhibits T cell–B cell interaction and diminishes interleukin-6 production and plasmablast differentiation in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol., 2019, Vol. 71, no. 1, pp. 99-108.Linan-Rico L., Hernandez-Castro B., Doniz-Padilla L., Portillo-Salazar H., Baranda L., Cruz-Munoz M.E., González-Amaro R. Analysis of expression and function of the co-stimulatory receptor SLAMF1 in immune cells from patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Lupus, 2015, Vol. 24, no. 11, pp. 1184-1190.Linan-Rico L., Hernandez-Castro B., Doniz-Padilla L., Portillo-Salazar H., Baranda L., Cruz-Munoz M.E., González-Amaro R. Analysis of expression and function of the co-stimulatory receptor SLAMF1 in immune cells from patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Lupus, 2015, Vol. 24, no. 11, pp. 1184-1190.Link J.M., Hurlin P.J. The activities of MYC, MNT and the MAX-interactome in lymphocyte proliferation and oncogenesis. Biochim. Biophys. Acta, 2015, Vol. 1849, no. 5, pp. 554-562.Link J.M., Hurlin P.J. The activities of MYC, MNT and the MAX-interactome in lymphocyte proliferation and oncogenesis. Biochim. Biophys. Acta, 2015, Vol. 1849, no. 5, pp. 554-562.Pimentel H., Bray N.L., Puente S., Melsted P., Pachter L. Differential analysis of RNA-seq incorporating quantification uncertainty. Nat. Methods, 2017, Vol. 14, no. 7, pp. 687-690.Pimentel H., Bray N.L., Puente S., Melsted P., Pachter L. Differential analysis of RNA-seq incorporating quantification uncertainty. Nat. Methods, 2017, Vol. 14, no. 7, pp. 687-690.Sato Y., Osada E., Manome Y. Non-canonical NFKB signaling endows suppressive function through FOXP3- dependent regulatory T cell program. Heliyon, 2023, Vol. 9, no. 12, e22911. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e22911.Sato Y., Osada E., Manome Y. Non-canonical NFKB signaling endows suppressive function through FOXP3- dependent regulatory T cell program. Heliyon, 2023, Vol. 9, no. 12, e22911. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e22911.Schwartz A.M., Putlyaeva L.V., Covich M., Klepikova A.V., Akulich K.A., Vorontsov I.E., Korneev K.V., Dmitriev S.E., Polanovsky O.L., Sidorenko S.P., Kulakovskiy I.V. Early B-cell factor 1 (EBF1) is critical for transcriptional control of SLAMF1 gene in human B cells. Biochim. Biophys. Acta, 2016, Vol. 1859, no. 10, pp. 1259-1268.Schwartz A.M., Putlyaeva L.V., Covich M., Klepikova A.V., Akulich K.A., Vorontsov I.E., Korneev K.V., Dmitriev S.E., Polanovsky O.L., Sidorenko S.P., Kulakovskiy I.V. Early B-cell factor 1 (EBF1) is critical for transcriptional control of SLAMF1 gene in human B cells. Biochim. Biophys. Acta, 2016, Vol. 1859, no. 10, pp. 1259-1268.Tsai Y.G., Liao P.F., Hsiao K.H., Wu H.M., Lin C.Y., Yang K.D. Pathogenesis and novel therapeutics of regulatory T cell subsets and interleukin-2 therapy in systemic lupus erythematosus. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1230264. doi: 10.3389/fimmu.2023.1230264.Tsai Y.G., Liao P.F., Hsiao K.H., Wu H.M., Lin C.Y., Yang K.D. Pathogenesis and novel therapeutics of regulatory T cell subsets and interleukin-2 therapy in systemic lupus erythematosus. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1230264. doi: 10.3389/fimmu.2023.1230264.Uvarova A.N., Zheremyan E.A., Ustiugova A.S., Murashko M.M., Bogomolova E.A., Demin D.E., Stasevich E.M., Kuprash D.V., Korneev K.V. Autoimmunity-Associated SNP rs3024505 Disrupts STAT3 Binding in B Cells, Leading to IL10 Dysregulation. Int. J. Mol. Sci., 2024, Vol. 25, no. 18, 10196. doi: 10.3390/ijms251810196.Uvarova A.N., Zheremyan E.A., Ustiugova A.S., Murashko M.M., Bogomolova E.A., Demin D.E., Stasevich E.M., Kuprash D.V., Korneev K.V. Autoimmunity-Associated SNP rs3024505 Disrupts STAT3 Binding in B Cells, Leading to IL10 Dysregulation. Int. J. Mol. Sci., 2024, Vol. 25, no. 18, 10196. doi: 10.3390/ijms251810196.Wakeland E.K., Liu K., Graham R.R., Behrens T.W. Delineating the genetic basis of systemic lupus erythematosus. Immunity, 2001, Vol. 15, no. 3, pp. 397-408.Wakeland E.K., Liu K., Graham R.R., Behrens T.W. Delineating the genetic basis of systemic lupus erythematosus. Immunity, 2001, Vol. 15, no. 3, pp. 397-408.Yang Y., Han X., Sun L., Shao F., Yin Y., Zhang W. ETS Transcription factors in immune cells and immunerelated diseases. Int. J. Mol. Sci., 2024, Vol. 25, no. 18, 10004. doi: 10.3390/ijms251810004.Yang Y., Han X., Sun L., Shao F., Yin Y., Zhang W. ETS Transcription factors in immune cells and immunerelated diseases. Int. J. Mol. Sci., 2024, Vol. 25, no. 18, 10004. doi: 10.3390/ijms251810004.You Y., Wang Z., Deng G.H., Liu Y., Hao F. Detection and functional evaluation of 262A/T and 188A/G polymorphisms of SLAM gene in patients with systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol., 2010, Vol. 37, no. 11, pp. 2268-2272.You Y., Wang Z., Deng G.H., Liu Y., Hao F. Detection and functional evaluation of 262A/T and 188A/G polymorphisms of SLAM gene in patients with systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol., 2010, Vol. 37, no. 11, pp. 2268-2272.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.