mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-TRO-16887mimmun-3203Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSРоль полиморфизма гена HLA-G в формировании патологии в системе “мать – плод”The role of HLA-G gene polymorphism in the formation of pathology in maternal-fetal interfaceГордееваЛ. А.GordeevaL. A.

Гордеева Л.А. – к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммуногенетики 

г. Кемерово

Gordeeva L.A., PhD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Immunogenetics 

Kemerovo

gorsib@rambler.ruВоронинаЕ. Н.VoroninaE. N.

Воронина Е.Н. – к.б.н., старший научный сотрудник группы молекулярной генетики 

г. Новосибирск

Voronina E.N., PhD (Biology), Senior Research Associate, Molecular Genetics Group 

Novosibirsk

ПоленокЕ. Г.PolenokE. G.

Поленок Е.Г. – к.фарм-хим.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунохимии 

г. Кемерово

Polenok E.G., PhD (Pharmacy, Chemistry), Leading Research Associate, Laboratory of Immunochemistry 

Kemerovo

МунС. А.MunS. A.

Мун С.А. – к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики 

г. Кемерово

Mun S.A., PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Immunogenetics 

Kemerovo

ОленниковаР. В.OlennikovaR. V.

Оленникова Р.В. – врач-генетик Медико-генетической консультации 

г. Кемерово

Olennikova R.V., Geneticist, Genetic Consultation 

Kemerovo

ГарееваЮ. В.GareevaYu. V.

Гареева Ю.В. – врач-педиатр 

г. Кемерово

Gareeva Yu.V., Pediatrician 

Kemerovo

ГлушковА. Н.GlushkovA. N.

Глушков А.Н. – д.м.н., заместитель директора 

г. Кемерово

Glushkov A.N., PhD, MD (Medicine), Deputy Director 

Kemerovo

ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр угля и углехимии Сибирского отделения Российской академии наук» (Институт экологии человека СО РАН)РоссияFederal Research Center of Coal and Coal Chemistry, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences (Institute of Human Ecology, SB RAS)Russian FederationФГБУН «Институт химической биологии и фундаментальной медицины» Сибирского отделения Российской академии наукРоссияInstitute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch, Russian Academy of SciencesRussian FederationГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница»РоссияKemerovo Regional Clinical HospitalRussian FederationOOO «Медицинская Практика»РоссияLLC “Medical Practice”Russian Federation202506032025272423428Copyright © Гордеева Л.А., Воронина Е.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Оленникова Р.В., Гареева Ю.В., Глушков А.Н., 20252025Гордеева Л.А., Воронина Е.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Оленникова Р.В., Гареева Ю.В., Глушков А.Н.Gordeeva L.A., Voronina E.N., Polenok E.G., Mun S.A., Olennikova R.V., Gareeva Y.V., Glushkov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3203

В настоящее время обсуждается связь полиморфных вариантов гена HLA-G с разными осложнениями беременности (неудачи после экстракорпорального оплодотворения, преэклампсией, спонтанными выкидышами). Однако результаты исследований отличаются у женщин разных популяций. Остается неизвестным, могут ли материнские аллели HLA-G контролировать врожденные пороки развития (ВПР) у плода. Изучали роль полиморфизма гена HLA-G в формировании патологии в системе «мать – плод» на примере невынашивания беременности (НБ) и ВПР у плода. Обследованы 461 женщина с репродуктивной патологией в системе «мать – плод» и 407 здоровых и фертильных женщин, родивших 1-2 детей и не имеющих патологичной беременности в анамнезе (группа контроль). В группу НБ была включена 151 женщина с привычными выкидышами до 20 недель беременности (min = 2; max = 6). Группу ВПР составили 310 женщин с врожденными пороками развития у плода. Диагноз ВПР был поставлен в соответствии с МКБ-10 (Q00-Q99). Все обследуемые женщины подписали информированное согласие на участие в исследовании. Локусы rs41551813, rs12722477 и rs41557518 гена HLA-G типировали методом асимметричной ПЦР в режиме реального времени. Полиморфизм 14 bp Ins/Del HLA-G (rs66554220) определяли с помощью электрофоретического разделения продуктов амплификации. Наше исследование показало, что полиморфные сайты rs41557518 и rs66554220 HLA-G были неравновесно сцепленными (D’ = 0,808 (r = 0,017), χ2 = 14,67, d(f) = 3, p = 0,002). Выявлена единственная высоко значимая ассоциация аллеля 110Ile HLA-G с риском НБ у женщин (OR = 3,03 (1,97-4,64), pcor < 0,0006), сохранившаяся после статистической коррекции. Ассоциации полиморфных локусов rs41551813, rs41557518 и rs66554220 гена HLA-G с НБ не обнаружены. Изучаемые полиморфные локусы HLA-G у матери не были связаны с риском ВПР у плода. По-видимому, роль отдельных полиморфных локусов HLA-G при формировании ВПР у плода может быть минимальной. Ассоциация аллеля 110Ile (HLA-G*01:04) с НБ у женщин, вероятно, связана с его рецессивными эффектами при локальном воспалении.

The relation between polymorphic variants of the HLA-G gene and various pregnancy complications (failure after in vitro fertilization, preeclampsia, spontaneous abortions) is discussed. However, research results vary among women in different populations. It remains unknown whether maternal HLA-G alleles can control congenital malformations (CMs) in the fetus. We studied the role of HLA-G gene polymorphism in the formation of pathology in in maternal-fetal interface using the example of recurrent miscarriage (RM) and CMs in the fetus. We studied 461 women with reproductive pathology and 407 healthy and fertile women having 1-2 children and with no history of pathological pregnancy (control group). The RM group included 151 women with miscarriages before 20 weeks of pregnancy (min = 2; max = 6). The CM group consisted of 310 women with congenital malformations of the fetus. The diagnosis of CM type was carried out according to the International Classification of Diseases, Injuries and Conditions Affecting the Health, Tenth Revision (Q00-Q99). All women provided written informed consent to participate in the study. The rs41551813, rs12722477 and rs41557518 loci of the HLA-G gene were typed by asymmetric real-time PCR. HLA-G 14 bp Ins/Del polymorphism (rs66554220) was determined using electrophoretic separation of amplification products. Polymorphic loci rs41557518 and rs66554220 of HLA-G were linked disequilibrium (D’ = 0.808 (r = 0.017), χ2 = 14.67, d(f) = 3, p = 0.002). Found only highly significant the association of the 110Ile HLA-G allele with the risk of RM in women after statistical correction (OR = 3.03 (1.97-4.64), pcor < 0.0006). Found no statistically significant associations of polymorphic loci rs41551813, rs41557518 and rs66554220 of the HLA-G gene with RM in women. Found no associations of maternal HLA-G polymorphic loci with the risk of CMs in the fetus. It seems the role of individual the HLA-G polymorphic loci in the formation of CMs in the fetus may be minimal. The association of the 110Ile allele (HLA-G*01:04) with RM in women is likely due to its recessive effects on local inflammation.

ген HLA-Gполиморфизмсистема «мать – плод»патологияневынашивание беременностиврожденные пороки развития у плодаHLA-G genepolymorphismmaternal-fetal interfacepathologyrecurrent miscarriagecongenital malformationsReferencesГордеева Л.А., Воронина Е.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Нерсесян С.Л., Оленникова Р.В., Филипенко М.Л., Глушков А.Н. Изучение связи полиморфизма гена HLA-G, внутриматочной инфекции и невынашивания беременности у женщин // Медицинская иммунология, 2021. Т. 23, № 2. С. 347-358. doi: 10.15789/1563-0625-SOR-2155.Gordeeva L.A., Voronina E.N., Polenok E.G., Mun S.A., Sokolova E.A., Nersesyan S.L., Olennikova R.V., Filipenko M.L., Glushkov A.N. Study of relationships between HLA-G gene polymorphism, intrauterine infection and recurrent miscarriage in women. Meditsinskaya Immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no 2, pp. 347-358. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-SOR-2155.Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности // Акушерство и гинекология, 2012. № 1. С. 128-136.Sukhikh G.T., Vanko L.V. Immune factors in the etiology and pathogenesis of pregnancy complications. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology, 2012, no. 1, pp. 128-136. (In Russ.)Aldrich C.L., Stephenson M.D., Karrison T., Odem R.R., Branch D.W., Scott J.R., Schreiber J.R., Ober C. HLA-G genotypes and pregnancy outcome in couples with unexplained recurrent miscarriage. Mol. Hum. Reprod., 2001, Vol. 7, no. 12, pp. 1167-1172.Aldrich C.L., Stephenson M.D., Karrison T., Odem R.R., Branch D.W., Scott J.R., Schreiber J.R., Ober C. HLA-G genotypes and pregnancy outcome in couples with unexplained recurrent miscarriage. Mol. Hum. Reprod., 2001, Vol. 7, no. 12, pp. 1167-1172.Arnaiz-Villena A., Juarez I., Suarez-Trujillo F., López-Nares A., Vaquero C., Palacio-Gruber J., Martin-Villa J.M. HLA-G: Function, polymorphisms and pathology. Int. J. Immunogenet., 2021, Vol. 48, no. 2, pp. 172-192.Arnaiz-Villena A., Juarez I., Suarez-Trujillo F., López-Nares A., Vaquero C., Palacio-Gruber J., MartinVilla J.M. HLA-G: Function, polymorphisms and pathology. Int. J. Immunogenet., 2021, Vol. 48, no. 2, pp. 172-192.Carlini F., Picard C., Garulli C., Piquemal D., Roubertoux P., Chiaroni J., Chanez P., Gras D., Di Cristofaro J. Bronchial epithelial cells from asthmatic patients display less functional HLA-G isoform expression. Front. Immunol., 2017, Vol. 8, 6. doi: 10.3389/fimmu.2017.00006.Carlini F., Picard C., Garulli C., Piquemal D., Roubertoux P., Chiaroni J., Chanez P., Gras D., Di Cristofaro J. Bronchial epithelial cells from asthmatic patients display less functional HLA-G isoform expression. Front. Immunol., 2017, Vol. 8, 6. doi: 10.3389/fimmu.2017.00006.Castelli E.C., Mendes-Junior C.T., Deghaide N.H.S., de Albuquerque R.S., Muniz Y.C.N., Simões R.T., Carosella E.D., Moreau P., Donadi E.A. The genetic structure of 3’untranslated region of the HLA-G gene: polymorphisms and haplotypes. Genes Immun., 2010, Vol. 11, no. 2, pp. 134-141.Castelli E.C., Mendes-Junior C.T., Deghaide N.H.S., de Albuquerque R.S., Muniz Y.C.N., Simões R.T., Carosella E.D., Moreau P., Donadi E.A. The genetic structure of 3’untranslated region of the HLA-G gene: polymorphisms and haplotypes. Genes Immun., 2010, Vol. 11, no. 2, pp. 134-141.Cristofaro J.D., Reynaud-Gaubert M.,Carlini F., Roubertoux P., Loundou A., Basire A., Frassati C., Thomas P., Gomez C., Picard C. HLA-G*01:04~UTR3 Recipient Correlates With Lower Survival and Higher Frequency of Chronic Rejection After Lung Transplantation. Am. J. Transplant., 2015, Vol. 15, no. 9, pp. 2413-2420.CristofaroJ.D., Reynaud-Gaubert M.,Carlini F., Roubertoux P., LoundouA., Basire A., Frassati C., Thomas P., Gomez C., Picard C. HLA-G*01:04~UTR3 Recipient Correlates With Lower Survival and Higher Frequency of Chronic Rejection After Lung Transplantation. Am. J. Transplant., 2015, Vol. 15, no. 9, pp. 2413-2420.Di Cristofaro J., El Moujally D., Agnel A., Mazieres S., Cortey M., Basire A., Chiaroni J., Picard C. HLA-G haplotype structure shows good conservation between different populations and good correlation with high, normal and low soluble HLA-G expression. Hum. Immunol., 2013, Vol. 74, no. 2, pp. 203-206.Di Cristofaro J., El Moujally D., Agnel A., Mazieres S., Cortey M., Basire A., Chiaroni J., Picard C. HLA-G haplotype structure shows good conservation between different populations and good correlation with high, normal and low soluble HLA-G expression. Hum. Immunol., 2013, Vol. 74, no. 2, pp. 203-206.Donadi E.A., Castelli E.C., Arnaiz-Villena A., Roger M., Rey D., Moreau P. Implications of the polymorphism of HLA-G on its function, regulation, evolution and disease association. Cell. Mol. Life Sci., 2011, Vol. 68, no. 3, pp. 369-395.Donadi E.A., Castelli E.C., Arnaiz-Villena A., Roger M., Rey D., Moreau P. Implications of the polymorphism of HLA-G on its function, regulation, evolution and disease association. Cell. Mol. Life Sci., 2011, Vol. 68, no. 3, pp. 369-395.Persson G., Melsted W.N., Nilsson L.L., Hviid T.V.F. HLA class Ib in pregnancy and pregnancy-related disorders. Immunogenetics, 2017, Vol. 69, no. 8-9, pp. 581-595.Persson G., Melsted W.N., Nilsson L.L., Hviid T.V.F. HLA class Ib in pregnancy and pregnancy-related disorders. Immunogenetics, 2017, Vol. 69, no. 8-9, pp. 581-595.Pirri A., Contieri F.C., Benvenutti R., Bicalho M.G. A study of HLA-G polymorphism and linkage disequilibrium in renal transplant patients and their donors. Transpl. Immunol., 2009, Vol. 20, no. 3, pp. 143-149.Pirri A., Contieri F.C., Benvenutti R., Bicalho M.G. A study of HLA-G polymorphism and linkage disequilibrium in renal transplant patients and their donors. Transpl. Immunol., 2009, Vol. 20, no. 3, pp. 143-149.Ribeyre C., Carlini F., René C., Jordier F., Picard C., Chiaroni J., Abi-Rached L., Gouret P., Marin G., Molinari N., Chanez P., Paganini J., Gras D., di Cristofaro J. HLA-G haplotypes are differentially associated with asthmatic features. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 278. doi: 10.3389/fimmu.2018.00278.Ribeyre C., Carlini F., René C., Jordier F., Picard C., Chiaroni J., Abi-Rached L., Gouret P., Marin G., Molinari N., Chanez P., Paganini J., Gras D., di Cristofaro J. HLA-G haplotypes are differentially associated with asthmatic features. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 278. doi: 10.3389/fimmu.2018.00278.Tan Z., Shon A.M., Ober C. Evidence of balancing selection at the HLA-G promoter region. Hum. Mol. Gene, 2005, Vol. 14, no. 23, pp. 3619-3628.Tan Z., Shon A.M., Ober C. Evidence of balancing selection at the HLA-G promoter region. Hum. Mol. Gene, 2005, Vol. 14, no. 23, pp. 3619-3628.Vargas R.G., Sarturi P.R., Mattar S.B., Bompeixe E.P., Silva J.S., Pirri A., Bicalho M.G. Association of HLA-G alleles and 3’ UTR 14 bp haplotypes with recurrent miscarriage in Brazilian couples. Hum. Immunol., 2011, Vol. 72, no. 6, pp. 479-485.Vargas R.G., Sarturi P.R., Mattar S.B., Bompeixe E.P., Silva J.S., Pirri A., Bicalho M.G. Association of HLA-G alleles and 3’ UTR 14 bp haplotypes with recurrent miscarriage in Brazilian couples. Hum. Immunol., 2011, Vol. 72, no. 6, pp. 479-485.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.