mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-TRO-16816mimmun-3095Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSРоль эпигенетических факторов при атопическом дерматите в детском возрастеThe role of epigenetic factors in childhood atopic dermatitisБыстрицкаяЕ. П.BystritskaiaE. P.

Быстрицкая Елизавета Петровна – младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии.

105064, Москва, Малый Казенный пер., 5а

Тел.: 8 (915) 155-86-18

Elizaveta P. Bystritskaya - Junior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology, I. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera.

5a Maly Kazenny Lane Moscow 105064

Phone: +7 (915) 155-86-18

lisabystritskaya@gmail.comМурашкинН. Н.MurashkinN. N.

Д.м.н., профессор, главный научный сотрудник, заведующий отделением дерматологии с группой лазерной хирургии, заведующий лабораторией патологии кожи у детей отдела научных исследований в педиатрии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» МЗ РФ; профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский университет).

Москва

PhD, MD (Medicine), Professor, Senior Research Associate, Head of the Department of Dermatology, Head of the Laboratory of Skin Pathology in Children, Medical Research Center for Children’s Health; Professor, Department of Pediatrics and Pediatric Rheumatology I. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

Moscow

НаумоваЕ. А.NaumovaE. A.

Научный сотрудник кафедры генетики, биологический факультет.

Москва

Research Associate, Genetics Department, M. Lomonosov Moscow State University.

Moscow

МатерикинА. И.MaterikinA. I.

К.м.н., врач-дерматовенеролог, отделение дерматологии с группой лазерной хирургии.

Москва

PhD (Medicine), Dermatovenereologist, Department of Dermatology, Medical Research Center for Children’s Health.

Moscow

СолнцеваВ. К.SolntsevaV. K.

К.м.н., доцент кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии имени академика А.А. Воробьева.

Москва

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Microbiology, Virology and Immunology, I. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

Moscow

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова»РоссияI. Mechnikov Research Institute for Vaccines and SeraRussian FederationФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения РФ; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский университет)РоссияMedical Research Center for Children’s Health; I. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»РоссияM. Lomonosov Moscow State UniversityRussian FederationФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения РФРоссияMedical Research Center for Children’s HealthRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский университет)РоссияI. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation20242109202426510091016Copyright © Быстрицкая Е.П., Мурашкин Н.Н., Наумова Е.А., Материкин А.И., Солнцева В.К., 20242024Быстрицкая Е.П., Мурашкин Н.Н., Наумова Е.А., Материкин А.И., Солнцева В.К.Bystritskaia E.P., Murashkin N.N., Naumova E.A., Materikin A.I., Solntseva V.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3095

Атопический дерматит (АтД) – генетически детерминированное хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, рецидивирующим течением, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения. Среди этиологических факторов, способствующих развитию АтД, принято выделять несколько составляющих: аллергические реакции, воспалительные реакции в коже, влекущие за собой нарушение барьерной функции, влияние и взаимодействие генетических факторов и факторов окружающей среды. Эпигенетические механизмы также играют одну из ключевых ролей в иммунной регуляции. Целью этой работы является изучение полногеномного профиля метилирования в коже у детей с АтД в стадии обострения, а также определение изменения уровня экспрессии генов иммунного ответа, связанных общими сигнальными путями, на фоне терапии. С помощью полногеномного секвенирования исследовалось метилирование в образцах кожи от пациентов с АтД и контроля. Последовательно проводились этапы биоинформатической обработки данных. Изменение уровня экспрессии генов TLR2, TLR9, IL4, IL13, CAMP, DEFB1 до и после лечения проводили при помощи ОТ-ПЦР-РВ на образцах мононуклераных клеток крови. При сравнении образцов от пациентов с АтД и здоровых детей были показаны изменения в метилировании 2364 областей геномной ДНК с соответствующими им конкретными генами. Среди выявленных генов отбирались те, которые имеют отношение к процессам, связанным с патогенезом АтД. На следующем этапе оценивали изменение экспрессии описываемых показателей иммунитета (TLR2, TLR9; IL4, IL13, DEFB1, CAMP) согласно типу применяемого лечения в динамике. Для этого пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от назначения системной терапии. Через три месяца после лечения уровень экспрессии по всем изучаемым показателям иммунитета снижался. Однако достоверное снижение экспрессии практически по всем параметрам (за исключением гена DEFB1) регистрируется в группе, в которой в дополнение к топическому лечению применялась системная терапия (дупилумаб). При этом индекс SCORAD после проведения лечения в среднем улучшился на 63% и составил 17±6,0 баллов. Таким образом, системная терапия, направленная на подавление сигналов цитокинов IL-4 и IL-13, опосредованно приводит и к нормализации уровней экспрессии факторов врожденного иммунитета. Изучение регуляции молекулярно-генетических механизмов иммунитета, вовлеченных в процессы воспалительных реакций при АтД, способствует уточнению иммунопатогенеза этого заболевания, определению диагностических маркеров и мишеней для таргетной лекарственной терапии.

Atopic dermatitis (AD) is a genetically determined chronic inflammatory skin disease characterized by itching, relapsing course, age-related features of the lesion morphology and localization. The etiological factors contributing to the development of AD are: allergic reactions, inflammatory reactions in the skin, leading to a barrier disfunction, the affect and interaction of genetic and environmental factors. Epigenetic mechanisms also play a key role in immune regulation. The aim of this work is to study the genome-wide methylation profile in the skin of children with AD in the acute stage, as well as to determine changes in the expression level of immune response genes associated with common signaling pathways during therapy. Whole-genome sequencing was conducted to examine methylation in the skin samples from AD patients and controls. The stages of bioinformatics data processing were carried out. Changes in the expression levels of the TLR2, TLR9, IL4, IL13, CAMP, and DEFB1 genes before and after treatment were carried out using RT-PCR-RT on samples of mononuclear blood cells. When comparing samples from patients with AD and healthy children, changes were shown in the methylation of 2364 regions of genomic DNA with their corresponding specific genes. Among the identified genes, those related to processes associated with the pathogenesis of AD were selected. At the next stage, changes in the expression of the described immunity factors (TLR2, TLR9, IL-4, IL-13, DEFB1, CAMP) were assessed over time according to the type of treatment. For this purpose, patients were divided into 2 groups depending on the prescription of systemic therapy. Three months after treatment, the level of expression for all studied immune factors decreased. However, a significant decrease in expression for almost all parameters (except for the DEFB1 gene) was recorded in the group in which systemic therapy (dupilumab) was used in addition to topical treatment. At the same time, the SCORAD index after treatment improved by an average of 63% and amounted to 17±6.0 points. Thus, systemic therapy aimed at suppressing signaling of IL-4 and IL-13 cytokines indirectly leads to normalization of the expression levels of innate immune factors. Studying the regulation of molecular genetic mechanisms of immunity involved in the processes of inflammation in AD helps to clarify the immunopathogenesis of this disease, determine diagnostic markers and targets for drug therapy.

атопический дерматитэпигенетикаметилированиеврожденный иммунитетэкспрессия геновцитокиныatopic dermatitisepigeneticsmethylationinnate immunitygene expressioncytokinesReferencesБыстрицкая Е.П., Мурашкин Н.Н., Материкин А.И., Наумова Е.А., Яковлева И.В., Вартанова Н.О., Свитич О.А. Экспрессия генов HBD1 и LL37 при атопическом дерматите у детей и подростков // Российский иммунологический журнал, 2022. Т. 25, № 4. C. 405-410. doi: 10.46235/1028-7221-1194-HAL.Bystritskaya E.P., Murashkin N.N., Materikin A.I., Naumova E.A., Yakovleva I.V., Vartanova N.O., Svitich O.A. HBD1 and LL37 gene expression in children with atopic dermatitis. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2022, Vol. 25, no. 4, pp. 405-410. (In Russ.) doi: 10.46235/1028-7221-1194-HAL.Мурашкин Н.Н., Намазова-Баранова Л.С., Опрятин Л.А., Епишев Р.В., Материкин А.И., Амбарчян Э.Т. Биологическая терапия среднетяжелых и тяжелых форм атопического дерматита в детском возрасте // Вопросы современной педиатрии, 2020. Т. 19, № 6. С. 432-443.Murashkin N.N., Namazova-Baranova L.S., Opryatin L.A., Epishev R.V., Materikin A.I., Ambarchian E.T. Biologic Therapy of Moderate and Severe Forms of Atopic Dermatitis in Children. Voprosy sovremennoy pediatrii = Issues of Modern Pediatrics, 2020, Vol. 19, no. 6, pp. 432-443. (In Russ.)Czarnowicki T., Gonzalez J., Shemer A., Malajian D., Xu H., Zheng X. Severe atopic dermatitis is characterized by selective expansion of circulating TH2/TC2 and TH22/TC22, but not TH17/TC17, cells within the skin-homing T-cell population. J. Allergy Clin. Immunol., 2015, Vol. 136, no. 1, pp. 104-115.e7.Czarnowicki T., Gonzalez J., Shemer A., Malajian D., Xu H., Zheng X. Severe atopic dermatitis is characterized by selective expansion of circulating TH2/TC2 and TH22/TC22, but not TH17/TC17, cells within the skin-homing T-cell population. J. Allergy Clin. Immunol., 2015, Vol. 136, no. 1, pp. 104-115.e7.Langan S.M., Irvine A.D., Weidinger S. Atopic dermatitis. Lancet, 2020, Vol. 396, no. 10247, pp. 345-360.Langan S.M., Irvine A.D., Weidinger S. Atopic dermatitis. Lancet, 2020, Vol. 396, no. 10247, pp. 345-360.Lebwohl M.G., Del Rosso J.Q., Abramovits W., Berman B., Cohen D.E., Guttman E. Pathways to managing atopic dermatitis: consensus from the experts. J. Clin. Aesthet. Dermatol., 2013, Vol. 6, no. 7 Suppl., pp. S2-S18.Lebwohl M.G., Del Rosso J.Q., Abramovits W., Berman B., Cohen D.E., Guttman E. Pathways to managing atopic dermatitis: consensus from the experts. J. Clin. Aesthet. Dermatol., 2013, Vol. 6, no. 7 Suppl., pp. S2-S18.Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of Relative Gene Expression Data Using Real-Time Quantitative PCR and the 2−ΔΔCT Method. Methods, 2001, Vol. 25, no. 4, pp. 402-408.Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of Relative Gene Expression Data Using Real-Time Quantitative PCR and the 2−ΔΔCT Method. Methods, 2001, Vol. 25, no. 4, pp. 402-408.Miller L.S. Toll-like receptors in skin. Adv. Dermatol., 2008, Vol. 24, pp. 71-87.Miller L.S. Toll-like receptors in skin. Adv. Dermatol., 2008, Vol. 24, pp. 71-87.Yu Y., Lin D., Cai X., Cui D., Fang R., Zhang W., et al. Enhancement of Chemokine mRNA Expression by Toll-Like Receptor 2 Stimulation in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells of Patients with Atopic Dermatitis. BioMed Res. Int., 2020, Vol. 2020, pp. 1-7.Yu Y., Lin D., Cai X., Cui D., Fang R., Zhang W., et al. Enhancement of Chemokine mRNA Expression by Toll-Like Receptor 2 Stimulation in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells of Patients with Atopic Dermatitis. BioMed Res. Int., 2020, Vol. 2020, pp. 1-7.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.