mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-SIO-3067mimmun-3067Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИсследование взаимосвязей и диагностической эффективности цитокинов в оценке степени тяжести больных COVID-19Studying interconnections of cytokines and their diagnostic effectiveness when assessing severity grade in COVID-19 patientshttps://orcid.org/0000-0003-2982-2182ДавыдоваН. В.DavydovaN. V.

Давыдова Н.В. – врач клинической лабораторной диагностики отделения клинических инфекционно-иммунологических исследований Центра клинической лабораторной диагностики 

105094, Москва, Госпитальная площадь, 3.

Davydova N.V., Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics, Department of Clinical Infectious and Immunological Research, Center for Clinical Laboratory Diagnostics 

3 Gospitalnaya Square, Moscow 105094

gvkg.ckld@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0542-4278ПутковС. Б.PutkovS. B.

Путков С.Б. – врач клинической лабораторной диагностики, заведующий отделением клинических инфекционно-иммунологических исследований Центра клинической лабораторной диагностики 

105094, Москва, Госпитальная площадь, 3.

Putkov S.B., Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics, Head, Department of Clinical Infectious and Immunological Research, Center for Clinical Laboratory Diagnostics 

3 Gospitalnaya Square, Moscow 105094

gvkg.ckld@mail.ruРешетнякД. В.ReshetnyakD. V.

Решетняк Д.В. – к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики отделения клинических инфекционно-иммунологических иссле-дований Центра клинической лабораторной диагностики 

105094, Москва, Госпитальная площадь, 3.

Reshetnyak D.V., PhD (Medicine), Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics, Department of Clinical Infectious and Immunological Research, Center for Clinical Laboratory Diagnostics 

3 Gospitalnaya Square, Moscow 105094

dvrld@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6528-1059КазаковС. П.KazakovS. P.

Казаков С.П. – д.м.н., доцент, врач клинической лабораторной диагностики, начальник центра клинической лабораторной диагностики – главный лаборант; профессор 

105094, Москва, Госпитальная площадь, 3.

Kazakov S.P., PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics, Head, Clinical Laboratory Center; Professor 

3 Gospitalnaya Square, Moscow 105094

gvkg.ckld@mail.ruФГБУ «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н. Бурденко»РоссияMain Military N. Burdenko Clinical HospitalRussian FederationФГБУ «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н. Бурденко»; ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства»РоссияMain Military N. Burdenko Clinical Hospital; Federal Research and Clinical Center for Specialized Medical Care and Medical Technologies, Federal Medical and Biological AgencyRussian Federation202507102024272379394Copyright © Давыдова Н.В., Путков С.Б., Решетняк Д.В., Казаков С.П., 20252025Давыдова Н.В., Путков С.Б., Решетняк Д.В., Казаков С.П.Davydova N.V., Putkov S.B., Reshetnyak D.V., Kazakov S.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3067

Характер и интенсивность реакции иммунной системы организма человека на заражение вирусом SARS-CoV-2 зависят от многих факторов. Иммунный ответ на инфекцию включает клеточное и гуморальное звено. Гуморальное звено состоит из эффекторных специфических (антитела), неспецифических (белки острой фазы, прокальцитонин (PCT), α- и β-интерфероны) и регуляторных факторов, таких как цитокины (интерлейкины (IL), γ-интерферон (IFNγ)) и медиаторы (лейкотриены и т. д.). В данном исследовании изучались сывороточные уровни цитокинов (IFNγ, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17А, IL-18) и неспецифический эффекторный фактор иммунной системы PCT при разной степени тяжести заболевания COVID-19. Биоматериал (сыворотка крови) 91 пациента (15 женщин, 76 мужчин) в возрасте 29-88 лет (средний возраст 53,9 года) собирался в период с мая 2020 по июль 2021 г. Пациенты были распределены на группы по степени тяжести заболевания, в зависимости от клинических данных, потребности в кислороде, данных о госпитализации: больные COVID-19 легкой степени тяжести (n = 9) – пациенты на амбулаторном лечении; больные средней степени тяжести (n = 38) – пациенты коечного отделения инфекционного стационара; больные тяжелой степени тяжести (n = 44) – пациенты инфекционного отделения реанимации и интенсивной терапии; контрольная группа пациентов (n = 20) – доноры крови без хронических заболеваний. В результате исследования были выявлены наиболее важные маркеры тяжести состояния, с помощью ROC-анализа рассчитаны пороговые значения для дифференциальной диагностики разных степеней тяжести по достоверно различающимся критериям, диагностической эффективности показателей медиаторов иммунитета в разработанной логистической регессивной модели. Нами были обнаружены и статистически подтверждены показатели, наиболее достоверно влияющие на степень тяжести при COVID-19 – IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, PCT, IFNγ; максимальный рост IL-17А и IFNγ – при легкой степени и снижение – в средней и максимально в тяжелой степени COVID-19. Факторами плохого прогноза являлись повышение IL-6, IL-10, PCT, снижение IFNγ. Обнаружены корреляционные связи медиаторов иммунного ответа (IL-8, IL-17А, IL-18, IFNγ), позволяющие глубже понимать механизм развития нарушений, дисбаланса иммунного ответа.

The origins and intensity of human immune response to SARS-CoV-2 infection depend on many factors. The anti-infectious immune response includes both cellular and humoral components. The humoral link is mediated by effector-specific (antibodies) and non-specific factors (acute phase proteins, procalcitonin, α- and β-interferons), and regulatory factors, e.g., cytokines (interleukins (IL), γ-interferon (IFNγ)) and mediators (leukotrienes, etc.). In our work, serum levels of cytokines, i.e., IFNγ, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17A, IL-18 and procalcitonin (PCТ), a nonspecific effector factor of the immune system were compared at varying degrees of COVID-19 severity. Biomaterial samples (blood serum) of 91 patients aged 29-88 years (average age 53.9 years; 15 women, 76 males) were collected between May 2020 and July 2021. We divided patients into groups according to the disease severity, depending on clinical data, oxygen demand, and hospitalization data. COVID-19 patients of “mild degree” (n = 9) were subject to outpatient treatment; the patients of “moderate degree” (n = 38) were hospitalized at the infectious hospital; in the “severe degree” cases (n = 44), the patients were treated at the infectious intensive care unit. The control group of patients (n = 20) was presented by the blood donors without chronic diseases. We have identified the most important markers of the disease severity. Moreover, using ROC analysis, we have calculated the thresholds for differential diagnosis of distinct degrees of COVID-19 severity, by significantly differing criteria, as well as diagnostic efficiency of immune mediator indexes using a developed logistic regression model. We have revealed and statistically confirmed the indices that most significantly influence the COVID-19 severity, i.e., IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, PCT, IFNγ. We found a maximum increase in IL-17A and IFNy at a mild degree, and their reduction in the moderate and maximum severe cases of COVID-19. Increase in IL-6, IL-10, PCT levels, and a decrease in IFNγ proved to be the factors of poor prognosis. We have also found some correlations between the immune mediators (IL-8, IL-17A, IL-18, IFNγ) thus allowing a deeper insight into the mechanisms of the disorders, the imbalance of immune response.

SARS-CoV-2IFNγIL-6IL-8IL-10IL-17АIL-18SARS-CoV-2 infectioncytokine levelsIFNγIL-6IL-8IL-10IL-17АIL-18ReferencesБаврина А.П., Борисов И.Б. Современные правила применения корреляционного анализа // Медицинский альманах, 2021. Т. 68, № 3. С. 70-79.Bavrina A.P., Borisov I.B. Modern rules of the application of correlation analysis. Meditsinskiy almanakh = Medical Almanac, 2021, Vol. 68, no. 3, pp. 70-79. (In Russ.)Баврина А.П. Современные правила использования методов описательной статистики в медикобиологических исследованиях // Медицинский альманах, 2020. Т. 63, № 2. С. 95-105.Bavrina A.P. Modern rules for the use of descriptive statistics methods in biomedical research. Meditsinskiy almanakh = Medical Almanac, 2020, Vol. 63, no. 2, pp. 95-105. (In Russ.)Воейкова А.В., Рукавишникова С.А., Жукова Н.Л., Пушкин А.С., Ахмедов Т.А., Сагинбаев У.Р., Волчкова Е.В. Интерлейкин-6 и прокальцитонин как прогностические клинико-лабораторные показатели при COVID-19 у пациентов старших возрастных групп // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики, 2022. № 3. С. 116-129.Voeykova A.V., Rukavishnikova S.A., Zhukova N.L., Pushkin A.S., Akhmedov T.A., Saginbaev U.R., Volchkova E.V. Interleukin-6 and procalcitonin as prognostic clinical and laboratory parameters in COVID-19 in patients of olderage groups. Sovremennye problemy zdravookhraneniya i meditsinskoy statistiki = Current Problems of Health Care and Medical Statistics, 2022, no. 3, pp. 116-129. (In Russ.)Григорьева Н.Ю., Синичкина А.А., Самолюк М.О., Колосова К.С., Королева Е.В., Кондакова Е.В., Ведунова М.В. Особенности цитокинового профиля у госпитализированных пациентов при разной степени тяжести COVID-19 // Российский кардиологический журнал, 2022. Т. 27, № 3. С. 67-73.Grigoryeva N.Yu., Sinichkina A.A., Samoliuk M.O., Kolosova K.S., Korolеva E.V., Kondakova E.V., Vedunova M.V. Cytokine profile in hospitalized patients with COVID-19 of different severity. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Jurnal of Cardiology, 2022, Vol. 27, no. 3, pp. 67-73. (In Russ.)Зайцева Г.А., Вершинина О.А., Матрохина О.И., Сенькина Е.А., Карпова М.В. Цитокиновый статус доноров крови и её компонентов // Фундаментальные исследования, 2011. № 3. С. 61-65.Zaytseva G.A.,Vershinina O.A., Matrokhina O.I., Senkina E.A., Karpova M.V. Cytokine status of the donors of blood and its components. Fundamentalnye issledovaniya = Fundamental Research, 2011, no. 3, pp. 61-65. (In Russ.)Зеленский А.А., Ефименко Н.А., Казаков С.П. Особенности изменения уровня цитокинов и молекул адгезии при развитии ранних гнойно-септических осложнений после операций по поводу рака желудка // Инфекции в хирургии, 2008. Т. 6, № 1. С. 40-44.Zelenskiy A.A., Efimenko N.A., Kazakov S.P. Features of changes in the level of cytokines and adhesion molecules in the development of early purulent-septic complications after surgery for gastric cancer. Infektsii v khirurgii = Infections in Surgery, 2008, Vol. 6, no. 1, pp. 40-44. (In Russ.)Казаков С.П. Уровень цитокинов и молекул межклеточной адгезии в плазме крови и их диагностическая эффективность при аутоиммунных и онкологических заболеваниях щитовидной железы // Медицинская иммунология, 2010. Т. 12, № 6. С. 559-564. doi: 10.15789/1563-0625-2010-6-559-564.Kazakov S.P. Differential levels of cytokines and intercellular adhesion molecules and their diagnostic efficiency in autoimmune and oncological thyroid diseases. Meditsinskay aimmunologiya = Medical Immunology (Russia), 2010, Vol. 12, no. 6, pp. 559-564. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2010-6-559-564.Казаков С.П., Заботина Т.Н., Кушлинский Н.Е. Соотношения (индексы) цитокинов, молекул межклеточной адгезии в плазме крови, их диагностическая эффективность у больных с аутоиммунными тиреоидитами, аденомами и раком щитовидной железы // Медицинский вестник МВД, 2010. Т. 49, № 6. С. 25-29.Kazakov S.P., Zabotina T.N., Kushlinskiy N.E. Ratios (indices) of cytokines, intercellular adhesion molecules in blood plasma, their diagnostic effectiveness in patients with autoimmune thyroiditis, adenomas and thyroid cancer. Meditsinskiy vestnik MVD = MIA Medical Bulletin, 2010, Vol. 49, no. 6, pp. 25-29. (In Russ.)Казаков С.П., Путков С.Б., Мудров В.П., Зайцев А.А., Троян В.Н. Значение системных маркеров воспаления в оценке степени тяжести пациентов COVID-19 // Лабораторная медицина, 2022. № 13. С. 7-14.Kazakov S.P., Putkov S.B., Mudrov V.P., Zaitsev A.A., Troyan V.N. Systemic markers values of inflammation in assessing the severity of COVID-19 patients. Laboratornaya meditsina = Laboratory Medicine, 2022, no. 13, pp. 7-14. (In Russ.)Ковалева А.Я., Николаев К.Ю., Агамян Е.Р., Лифшиц Г.И. Роль прокальцитонина в диагностике и исходах пневмонии, вызванной новой коронавирусной инфекцией // Сибирское медицинское обозрение, 2023. Т. 143, № 5. С. 74-80.Kovalyova A.Ya., Nikolaev K.Yu., Agamian E.R., Lifshits G.I. Role of procalcitonin in diagnosis and prognosis of pneumonia caused by the new coronavirus infection 2019 (COVID-19). Sibirskoye meditsinskoye obozreniye = Siberian Medical Review, 2023, Vol. 143, no. 5, pp. 74-80. (In Russ.)Козлов В.А., Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Козлов И.Г., Кудлай Д.А., Продеус А.П., Борисов А.Г. Клиническая иммунология: практическое пособие для врачей. Красноярск: Поликор, 2020. 386 с.Kozlov V.A., Savchenko A.A., Kudryavtsev I.V., Kozlov I.G., Kudlay D.A., Prodeus A.P., Borisov A.G. Clinical immunology: a practical guide for doctors. Krasnoyarsk: Polikor, 2020, 386 p.Кудряшов С.К., Канищев Ю.Н., Путков С.Б., Эсауленко Н.Б., Карпов В.О., Овчаренко В.П., Изгородин А.С., Жукова Э.Э., Суслова Л.А., Паршакова Е.В. Инструкция по проведению преаналитического этапа (порядок взятия, хранения и транспортировки) с биоматериалом для лабораторных исследований в центре клинической лабораторной диагностики ГВКГ им. Н.Н. Бурденко / Под ред. С.П. Казакова. М.: Эко-Пресс, 2016. Т. 51. 220 с.Kudryashov S.K., Kanishchev Yu.N., Putkov S.B., Esaulenko N.B., Karpov V.O., Ovcharenko V.P., Izgorodin A.S., Zhukova E.E., Suslova L.A., Parshakova E.V. Instructions for conducting the preanalytical stage (procedure for taking, storing and transporting) with biomaterial for laboratory research at the Center for Clinical Laboratory Diagnostics of the Main Military N. Burdenko Clinical Hospital, Russian Defense Ministry / Ed. Kazakov S.P. Moscow: Eko-Press, 2016, Vol. 51. 220 p.Луцкий А.А., Жирков А.А., Лобзин Д.Ю., Рао М., Алексеева Л.А., Мейрер М., Лобзин Ю.В. Интерферон-γ: биологическая функция и значение для диагностики клеточного иммунного ответа // Журнал инфектологии, 2015. Т. 7, № 4. С. 10-22.Lutckii A.A., Zhirkov A.A., Lobzin D.Yu., Rao M., Alekseeva L.A., Maeurer M., Lobzin Yu.V. Interferon-γ: biological function and application for study of cellular immune response. Zhurnal infektologii = Jurnal of Infectology, 2015, Vol. 7, no. 4, pp. 10-22. (In Russ.)Путков С.Б., Давыдова Н.В., Казаков С.П. Исследование маркеров воспаления и их диагностической эффективности у больных COVID-19 // Медицинский алфавит, 2023. № 23. С. 11-17.Putkov S.B., Davydova N.V., Kazakov S.P. Study of inflammatory markers and their diag-nostic effectiveness in patients with COVID-19 patients. Meditsinskiy alfavit = Medical Alphabet, 2023, no. 23, pp. 11-17. (In Russ.)Путков С.Б, Давыдова Н.В., Троян В.Н., Казаков С.П. Исследование взаимосвязи маркеров воспаления с КТ-признаками патологических изменений легких у пациентов с COVID-19.// Медицинский вестник ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2024. Т. 5, № 2. С. 22-31.Putkov S.B., Davydova N.V., Troyan V.N., Kazakov S.P. Investigation of the relationship of inflammatory markers with CT signs of pathological lung changes in patients with COVID-19. Meditsinskiy vestnik GVKG im. N.N. Burdenko = Medical Bulletin of the Main Military N. Burdenko Clinical Hospital, 2024, Vol. 5, no. 2, pp. 22-31. (In Russ.)Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3597-20 «Профилактика новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://docs.cntd.ru/document/564979137?ysclid=lzid31zq6w18848903.Sanitary and epidemiological rules SP 3.1.3597-20 “Prevention of new coronavirus infection (COVID-19)”. [Electronic resource]. Available at: https://docs.cntd.ru/document/564979137?ysclid = lzid31zq6w18848903.Сахин В.Т., Крюков Е.В., Григорьев М.А., Казаков С.П., Сотников А.В., Гордиенко А.В., Гуляев Н.И., Рукавицын О.А. Особенности секреции интерлейкина-6, интерлейкина-1β, интерферона-γ и их влияние на развитие анемии хронических заболеваний у пациентов с ревматической патологией // Медицинский вестник ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2021. № 2 (4). С. 26-33.Sakhin V.T., Kryukov E.V., Grigoriev M.A., Kazakov S.P., Sotnikov A.V., Gordienko A.V., Gulyaev N.I., Rukavitsyn O.A. Features of the secretion of interleukin-6, interleukin-1β, interferon-γ and their influence on the development of anemia of chronic diseases in patients with rheumatic pathology. Meditsinskiy vestnik GVKG im. N.N. Burdenko = Medical Bulletin of the Main Military N. Burdenko Clinical Hospital, 2021, no. 2 (4), pp. 26-33. (In Russ.)Сахин В.Т., Крюков Е.В., Казаков С.П., Сотников А.В., Гордиенко А.В., Заварцев М.А., Рукавицын О.А. Сравнение секреции цитокинов, а также исследование их влияния на эритропоэз у пациентов со злокачественными новообразованиями с анемией хронических заболеваний, железодефицитной анемией и их сочетанием // Онкогематология, 2023. Т. 18, № 2. С. 45-52.Sakhin V.T., Kryukov E.V., Kazakov S.P., Sotnikov A.V., Gordienko A.V., Zavartsev M.A., Rukavitsyn O.A. Comparison of cytokine secretion and study of their effect on erythropoiesis in patients with malignant neoplasms with anemia of chronic disease, iron deficiency anemia, and their combination. Onkogematologiya = Oncohematology, 2023, Vol. 18, no. 2, pp. 45-52. (In Russ.)Сахин В.Т., Крюков Е.В., Григорьев М.А., Казаков С.П., Сотников А.В., Гордиенко А.В., Рукавицын О.А. Значение обмена железа, цитокинов в патогенезе анемии у больных ревматологического профиля // Клиническая медицина, 2020. Т. 98, № 9-10. С. 691-698.Sakhin V.T., Kryukov E.V., Grigoryev M.A., Kazakov S.P., Sotnikov A.V., Gordienko A.V., Rukavitsyn O.A. Iron metabolism, cytokine secretion in patients with rheumatologic pathology. Klinicheskaya meditsina = Clinical Medicine, 2020, Vol. 98, no. 9-10, pp. 691-698. (In Russ.)Тугуз А.Р., Вершинина М.В. Соотношение основных цитокинов в крови онкологических больных и здоровых доноров // Вестник Адыгейского государственного университета, 2007. № 4. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://vestnik.adygnet.ru/files/2008.1/632/tuguz2008_1.pdf.Tuguz A.R., Vershinina M.V. The ratio of the main cytokines in the blood of cancer patients and healthy donors. Vestnik Adygeyskogo gosudarstvennogo universiteta = Bulletin of Adyghe State University, 2007, no. 4. [Electronic resource]. Available at: http://vestnik.adygnet.ru/files/2008.1/632/tuguz2008_1.pdf. (In Russ.)Хаитов Р.М., Скворцова В.И., Хаитов М.Р. Биомедицинская безопасность: иммуногенетика и коронавирусная инфекция. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 352 с.Khaitov R.M., Skvortsova V.I., Khaitov M.R. Biomedical safety: immunogenetics and coronavirus infection. Moscow: GEOTAR-Media, 2022. 352 p.Яшкина О.Н., Царева Н.Г., Борисова О.В. Корреляции уровней интерлейкинов с тяжестью течения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2 // Детские инфекции, 2023. Т. 22, № 1. С. 11-13.Yashkina O.N., Tsareva N.G., Borisova O.V. Correlations of interleukin levels with the severity of SARS-CoV-2 coronavirus infection. Detskie infektsii = Children Infections, 2023, Vol. 22, no. 1, pp. 11-13. (In Russ.)Basheer M., Saad E., Kananeh M., Asad L., Khayat O., Badarne A., Abdo Z., Arraf N., Milhem F., Bassal T., Boulos M., Assy N. Cytokine patterns in COVID-19 patients: which cytokines predict mortality and which protect against? Curr. Issues Mol. Biol., 2022, Vol. 44, no. 10, pp. 4735-4747.Basheer M., Saad E., Kananeh M., Asad L., Khayat O., Badarne A., Abdo Z., Arraf N., Milhem F., Bassal T., Boulos M., Assy N. Cytokine patterns in COVID-19 patients: which cytokines predict mortality and which protect against? Curr. Issues Mol. Biol., 2022, Vol. 44, no. 10, pp. 4735-4747.Cesta M.C., Zippoli M., Marsiglia C., Gavioli E.M., Mantelli F., Allegretti M., Balk R.A. The role of interleukin-8 in lung inflammation and injury: implications for the management of COVID-19 and hyperinflammatory acute respiratory distress syndrome. Front. Pharmacol., 2022, Vol. 12, 808797. doi: 10.3389/fphar.2021.808797.Cesta M.C., Zippoli M., Marsiglia C., Gavioli E.M., Mantelli F., Allegretti M., Balk R.A. The role of interleukin-8 in lung inflammation and injury: implications for the management of COVID-19 and hyperinflammatory acute respiratory distress syndrome. Front. Pharmacol., 2022, Vol. 12, 808797. doi: 10.3389/fphar.2021.808797.Frey N., Porter D. Cytokine release syndrome with chimeric antigen receptor T cell therapy. Biol. Blood Marrow Transplant., 2019, Vol. 25, no. 4, pp. e123-e127.Frey N., Porter D. Cytokine release syndrome with chimeric antigen receptor T cell therapy. Biol. Blood Marrow Transplant., 2019, Vol. 25, no. 4, pp. e123-e127.Ghanbari Naeini L., Abbasi L., Karimi F., Kokabian P., Abdi Abyaneh F., Naderi D. The important role of interleukin-2 in COVID-19. J. Immunol. Res., 2023, Vol. 2023, 7097329. doi: 10.1155/2023/7097329.Ghanbari Naeini L., Abbasi L., Karimi F., Kokabian P., Abdi Abyaneh F., Naderi D. The important role of interleukin-2 in COVID-19. J. Immunol. Res., 2023, Vol. 2023, 7097329. doi: 10.1155/2023/7097329.Han H., Ma Q., Li C., Liu R., Zhao L., Wang W., Zhang P., Liu X., Gao G., Liu F., Jiang Y., Cheng X., Zhu C., Xia Y. Profiling serum cytokines in COVID-19 patients reveals IL-6 and IL-10 are disease severity predictors. Emerg. Microbes Infect., 2020, Vol. 9, no. 1, pp. 1123-1130.Han H., Ma Q., Li C., Liu R., Zhao L., Wang W., Zhang P., Liu X., Gao G., Liu F., Jiang Y., Cheng X., Zhu C., Xia Y. Profiling serum cytokines in COVID-19 patients reveals IL-6 and IL-10 are disease severity predictors. Emerg. Microbes Infect., 2020, Vol. 9, no. 1, pp. 1123-1130.Han J.M., Patterson S.J., Levings M.K. The role of the PI3K signaling pathway in CD4(+) T cell differentiation and function. Front. Immunol.,2012, Vol. 3, 245. doi: 10.3389/fimmu.2012.00245.Han J.M., Patterson S.J., Levings M.K. The role of the PI3K signaling pathway in CD4(+) T cell differentiation and function. Front. Immunol.,2012, Vol. 3, 245. doi: 10.3389/fimmu.2012.00245.Hawerkamp H.C., Dyer A.H., Patil N.D., McElheron M., O’Dowd N., O’Doherty L., Mhaonaigh A.U., George A.M., O’Halloran A.M., Reddy C., Kenny R.A., Little M.A., Martin-Loeches I., Bergin C., Kennelly S.P., Donnelly S.C., Bourke N.M., Long A., Sui J., Doherty D.G., Conlon N., Cheallaigh C.N., Fallon P.G. Characterisation of the pro-inflammatory cytokine signature in severe COVID-19. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1170012. doi: 10.3389/fimmu.2023.1170012.Hawerkamp H.C., Dyer A.H., Patil N.D., McElheron M., O’Dowd N., O’Doherty L., Mhaonaigh A.U., George A.M., O’Halloran A.M., Reddy C., Kenny R.A., Little M.A., Martin-Loeches I., Bergin C., Kennelly S.P., Donnelly S.C., Bourke N.M., Long A., Sui J., Doherty D.G., Conlon N., Cheallaigh C.N., Fallon P.G. Characterisation of the pro-inflammatory cytokine signature in severe COVID-19. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1170012. doi: 10.3389/fimmu.2023.1170012.Luo X.H., Zhu Y., Mao J., Du R.C. T cell immunobiology and cytokine storm of COVID-19. Scand. J. Immunol., 2021, Vol. 93, no. 3, e12989. doi: 10.1111/sji.12989.Luo X.H., Zhu Y., Mao J., Du R.C. T cell immunobiology and cytokine storm of COVID-19. Scand. J. Immunol., 2021, Vol. 93, no. 3, e12989. doi: 10.1111/sji.12989.Ng T.H., Britton G.J., Hill E.V., Verhagen J., Burton B.R., Wraith D.C. Regulation of adaptive immunity; the role of interleukin-10. Front. Immunol., 2013, Vol. 4, 129. doi: 10.3389./fimmu.2013.00129.Ng T.H., Britton G.J., Hill E.V., Verhagen J., Burton B.R., Wraith D.C. Regulation of adaptive immunity; the role of interleukin-10. Front. Immunol., 2013, Vol. 4, 129. doi: 10.3389./fimmu.2013.00129.Queiroz M.A.F., Neves P.F.M.D., Lima S.S., Lopes J.D.C., Torres M.K.D.S., Vallinoto I.M.V.C., Bichara C.D.A., dos Santos E.F., de Brito M.T.F.M., da Silva A.L.S., Leite M.M., da Costa F.P., Viana M.N.D.S.A., Rodrigues F.B.B., de Sarges K.M.L., Cantanhede M.H.D., da Silva R., Bichara C.N.C., van den Berg A.V.S., Veríssimo A.O.L., Carvalho M.D.S., Henriques D.F., Dos Santos C.P., Nunes J.A.L., Costa I.B., Viana G.M.R., Carneiro F.R.O., Palacios V.R.D.C.M., Quaresma J.A.S., Brasil-Costa I., Dos Santos E.J.M., Falcão L.F.M., Vallinoto A.C.R. Cytokine Profiles Associated With Acute COVID-19 and Long COVID-19 Syndrome. Front. Cell. Infect. Microbiol., 2022, Vol. 12, 922422. doi: 10.3389/fcimb.2022.922422.Queiroz M.A.F., Neves P.F.M.D., Lima S.S., Lopes J.D.C., Torres M.K.D.S., Vallinoto I.M.V.C., Bichara C.D.A., dos Santos E.F., de Brito M.T.F.M., da Silva A.L.S., Leite M.M., da Costa F.P., Viana M.N.D.S.A., Rodrigues F.B.B., de Sarges K.M.L., Cantanhede M.H.D., da Silva R., Bichara C.N.C., van den Berg A.V.S., Veríssimo A.O.L., Carvalho M.D.S., Henriques D.F., Dos Santos C.P., Nunes J.A.L., Costa I.B., Viana G.M.R., Carneiro F.R.O., Palacios V.R.D.C.M., Quaresma J.A.S., Brasil-Costa I., Dos Santos E.J.M., Falcão L.F.M., Vallinoto A.C.R. Cytokine Profiles Associated With Acute COVID-19 and Long COVID-19 Syndrome. Front. Cell. Infect. Microbiol., 2022, Vol. 12, 922422. doi: 10.3389/fcimb.2022.922422.Satış H., Özger H.S., Aysert Yıldız P., Hızel K., Gulbahar Ö., Erbaş G., Aygencel G., Guzel Tunccan O., Öztürk M.A., Dizbay M., Tufan A. Prognostic value of interleukin-18 and its association with other inflammatory markers and disease severity in COVID-19. Cytokine, 2021, Vol. 137, 155302. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155302.Satış H., Özger H.S., Aysert Yıldız P., Hızel K., Gulbahar Ö., Erbaş G., Aygencel G., Guzel Tunccan O., Öztürk M.A., Dizbay M., Tufan A. Prognostic value of interleukin-18 and its association with other inflammatory markers and disease severity in COVID-19. Cytokine, 2021, Vol. 137, 155302. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155302.Sorrentino L., Fracella M., Frasca F., D’Auria A., Santinelli L., Maddaloni L., Bugani G., Bitossi C., Gentile M., Ceccarelli G., Turriziani O., Mastroianni C.M., Antonelli G., d’Ettorre G., Pierangeli A., Scagnolari C. Alterations in the expression of IFN lambda, IFN gamma and toll-like receptors in severe COVID-19 patients. Microorganisms, 2023, Vol. 11, no. 3, 689. doi: 10.3390/microorganisms11030689.Sorrentino L., Fracella M., Frasca F., D’Auria A., Santinelli L., Maddaloni L., Bugani G., Bitossi C., Gentile M., Ceccarelli G., Turriziani O., Mastroianni C.M., Antonelli G., d’Ettorre G., Pierangeli A., Scagnolari C. Alterations in the expression of IFN lambda, IFN gamma and toll-like receptors in severe COVID-19 patients. Microorganisms, 2023, Vol. 11, no. 3, 689. doi: 10.3390/microorganisms11030689.Tiwari V., Agarwal J., PathakA.K., Singh S. Dynamic changes in circulatory cytokines and chemokines levels in mild to severe COVID-19 patients. Indian J. Clin. Biochem., 2023, Vol. 38, no. 2, pp. 212-219.Tiwari V., Agarwal J., PathakA.K., Singh S. Dynamic changes in circulatory cytokines and chemokines levels in mild to severe COVID-19 patients. Indian J. Clin. Biochem., 2023, Vol. 38, no. 2, pp. 212-219.WHO. COVID-19 Epidemiological Update – 27 October 2023. Available at: https://www.who.int/pubLications/m/item/covid-19-epidemioLogicaL-update---27-october-2023.WHO. COVID-19 Epidemiological Update – 27 October 2023. Available at: https://www.who.int/pubLications/m/item/covid-19-epidemioLogicaL-update---27-october-2023.Zanza C., Romenskaya T., Manetti A.C., Franceschi F., La Russa R., Bertozzi G., Maiese A., Savioli G., Volonnino G., Longhitano Y. Cytokine Storm in COVID-19: Immunopathogenesis and Therapy. Medicina (Kaunas), 2022, Vol. 58, no. 2, 144. doi: 10.3390/medicina58020144.Zanza C., Romenskaya T., Manetti A.C., Franceschi F., La Russa R., Bertozzi G., Maiese A., Savioli G., Volonnino G., Longhitano Y. Cytokine Storm in COVID-19: Immunopathogenesis and Therapy. Medicina (Kaunas), 2022, Vol. 58, no. 2, 144. doi: 10.3390/medicina58020144.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.