mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-EOG-16683mimmun-3052Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSОценка влияния гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на экспрессию ингибиторных рецепторов Т-лимфоцитами при множественной миеломеEvaluation of granulocyte colony-stimulating factor effect on the expression of inhibitory receptors by T cells in multiple myelomaБаторовЕ. В.BatorovE. V.

Баторов Егор Васильевич - к.м.н., старший научный сотрудник,

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Egor V. Batorov - PhD (Medicine), Senior Research Associate, 14 Yadrintsevskaya St, Novosibirsk 630099

ebatorov@mail.ruАристоваТ. А.AristovaT. A.

врач-гематолог,

г. Новосибирск

Hematologist,

Novosibirsk

ДенисоваВ. В.DenisovaV. V.

к.м.н., заведующая отделением гематологии с БТКМ, врач-гематолог,

г. Новосибирск

PhD (Medicine), Head, Department of Hematology and BMT, Hematologist, 

Novosibirsk

УшаковаГ. Ю.UshakovaG. Yu.

к.м.н., врач-гематолог,

г. Новосибирск

PhD (Medicine), Hematologist, 

Novosibirsk

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»РоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical ImmunologyRussian Federation202427072024264801806Copyright © Баторов Е.В., Аристова Т.А., Денисова В.В., Ушакова Г.Ю., 20242024Баторов Е.В., Аристова Т.А., Денисова В.В., Ушакова Г.Ю.Batorov E.V., Aristova T.A., Denisova V.V., Ushakova G.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3052

В патогенез множественной миеломы (ММ) вовлечены все типы иммунокомпетентных клеток. Значимый проопухолевый эффект оказывают гранулоцитарные (Г-МС) и моноцитарные миелоидные супрессорные клетки (М-МС). Т-клеточный иммунный ответ может быть снижен в связи с развитием Т-клеточного истощения, характеризующегося экспрессией ингибиторных рецепторов PD-1, TIM-3 и др. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) поддерживает генерацию и экспансию МС и может влиять на функциональные свойства Т-клеток. Целью нашей работы было исследовать возможное влияние стимуляции препаратами Г-КСФ на индукцию экспрессии PD-1 и TIM-3 Т-клетками больных ММ.

В исследование были включены 40 больных ММ, которым была проведена мобилизация гемопоэтических клеток-предшественников препаратами Г-КСФ (5 мкг/кг/день) в течение 4-5 дней. Содержание CD4+PD-1+, CD4+TIM-3+, CD8+PD-1+, CD8+TIM-3+Т-клеток, Lin-HLA-DR-CD33+CD66b+ГМС, CD14+HLA-DR-М-МС оценивали перед началом курса инъекций Г-КСФ (n = 33), после курса Г-КСФ в первый день сепарации гемопоэтических клеток-предшественников (n = 28) и через 3-6 мес. (n = 40) методом проточной цитометрии.

Относительное содержание Г-МС и М-МС было значимо выше у больных ММ после курса Г-КСФ. Через 3-6 мес. содержание Г-МС и М-МС снижалось до исходных значений. После курса Г-КСФ было отмечено увеличение содержания CD4+PD-1+Т-клеток по сравнению со значениями перед исследованием. Через 3-6 мес. после курса Г-КСФ содержание этой популяции не отличалось от исходных значений. Относительное количество CD4+TIM-3+, CD8+PD-1+, CD8+TIM-3+Т-клеток не изменялось после курса Г-КСФ. Не было выявлено значимых корреляционных связей между содержанием популяций МС и Т-клеток, экспрессирующих PD-1 и TIM-3, после курса Г-КСФ.

Мобилизация гемопоэтических стволовых клеток препаратами Г-КСФ у больных ММ сопровождается транзиторным увеличением популяций МС и изолированным увеличением CD4+PD-1+Тклеток.

All types of immune cells are involved in the pathogenesis of multiple myeloma (MM). Granulocytic (G-MDSCs) and monocytic myeloid-derived suppressor cells (M-MDSCs) have significant protumor effects. The T cell immune response may be reduced due to the development of T cell exhaustion, characterized by the expression of inhibitory receptors PD-1, TIM-3, etc. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) supports the generation and expansion of MDSCs and can influence the functional properties of T cells. The purpose of our work was to investigate the possible effect of stimulation with G-CSF drugs on the induction of PD-1 and TIM-3 expression by T cells in patients with MM. The study included 40 patients with MM who underwent mobilization of hematopoietic progenitor cells with G-CSF drugs (5 mcg/kg/day) for 4-5 days. Content of CD4+PD-1+, CD4+TIM-3+, CD8+PD-1+, CD8+TIM-3+T cells, Lin-HLA-DR-CD33+CD66b+G-MDSCs, and CD14+HLA-DR-M-MDSCs was assessed before the start of a course of G-CSF injections (n = 33), after a course of G-CSF on the first day of separation of hematopoietic progenitor cells (n = 28) and after 3-6 months (n = 40) by flow cytometry. The relative content of G-MDSCs and M-MDSCs was significantly higher in patients with MM after a course of G-CSF. After 3-6 months, the content of G-MDSCs and M-MDSCs decreased to the initial values. After the course of G-CSF, an increase in the content of CD4+PD-1+T cells was noted compared to the values before the study. After 3-6 months, the content of this population did not differ from the initial values. The relative numbers of CD4+TIM-3+, CD8+PD-1+, and CD8+TIM-3+T cells did not change after a course of G-CSF. There were no significant correlations between the content of the populations of MDSCs and T cells expressing PD-1 and TIM-3 after a course of G-CSF.

Mobilization of hematopoietic stem cells by G-CSF in patients with MM is accompanied by a transient increase in MM populations and an isolated increase in CD4+PD-1+T cells.

гранулоцитарный колониестимулирующий фактормиелоидные супрессорные клеткиТ-клеткиPD-1TIM-3множественная миеломаgranulocyte colony-stimulating factormyeloid-derived suppressor cellsT cellsPD-1TIM-3multiple myelomaИсследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 20-75-10132.ReferencesBusch A., Zeh D., Janzen V., Mügge L.O., Wolf D., Fingerhut L., Hahn-Ast C., Maurer O., Brossart P., von Lilienfeld-Toal M. Treatment with lenalidomide induces immunoactivating and counter-regulatory immunosuppressive changes in myeloma patients. Clin. Exp. Immunol., 2014, Vol. 177, no 2, pp. 439-453.Busch A., Zeh D., Janzen V., Mügge L.O., Wolf D., Fingerhut L., Hahn-Ast C., Maurer O., Brossart P., von Lilienfeld-Toal M. Treatment with lenalidomide induces immunoactivating and counter-regulatory immunosuppressive changes in myeloma patients. Clin. Exp. Immunol., 2014, Vol. 177, no 2, pp. 439-453.Condamine T., Mastio J., Gabrilovich D.I. Transcriptional regulation of myeloid-derived suppressor cells. J. Leukoc. Biol., 2015, Vol. 98, no 6, pp. 913-922.Condamine T., Mastio J., Gabrilovich D.I. Transcriptional regulation of myeloid-derived suppressor cells. J. Leukoc. Biol., 2015, Vol. 98, no 6, pp. 913-922.Fostier K., Caers J., Meuleman N., Broos K., Corthals J., Thielemans K., Schots R., de Keersmaecker B. Impact of lenalidomide maintenance on the immune environment of multiple myeloma patients with low tumor burden after autologous stem cell transplantation. Oncotarget, 2018, Vol. 9, no. 29, pp. 20476-20489.Fostier K., Caers J., Meuleman N., Broos K., Corthals J., Thielemans K., Schots R., de Keersmaecker B. Impact of lenalidomide maintenance on the immune environment of multiple myeloma patients with low tumor burden after autologous stem cell transplantation. Oncotarget, 2018, Vol. 9, no. 29, pp. 20476-20489.He Z.N., Zhang C.Y., Zhao Y.W., He S.L., Li Y., Shi B.L., Hu J.Q., Qi R.Z., Hua B.J. Regulation of T cells by myeloid-derived suppressor cells: emerging immunosuppressor in lung cancer. Discov. Oncol., 2023, Vol. 14, no. 1, 185. doi: 10.1007/s12672-023-00793-1.He Z.N., Zhang C.Y., Zhao Y.W., He S.L., Li Y., Shi B.L., Hu J.Q., Qi R.Z., Hua B.J. Regulation of T cells by myeloid-derived suppressor cells: emerging immunosuppressor in lung cancer. Discov. Oncol., 2023, Vol. 14, no. 1, 185. doi: 10.1007/s12672-023-00793-1.Krämer I., Engelhardt M., Fichtner S., Neuber B., Medenhoff S., Bertsch U., Hillengass J., Raab M.S., Hose D., Ho A.D., Goldschmidt H., Hundemer M. Lenalidomide enhances myeloma-specific T-cell responses in vivo and in vitro. Oncoimmunology, 2016, Vol. 5, no. 5, e1139662. doi: 10.1080/2162402X.2016.1139662.Krämer I., Engelhardt M., Fichtner S., Neuber B., Medenhoff S., Bertsch U., Hillengass J., Raab M.S., Hose D., Ho A.D., Goldschmidt H., Hundemer M. Lenalidomide enhances myeloma-specific T-cell responses in vivo and in vitro. Oncoimmunology, 2016, Vol. 5, no. 5, e1139662. doi: 10.1080/2162402X.2016.1139662.Li W., Zhang X., Chen Y., Xie Y., Liu J., Feng Q., Wang Y., Yuan W., Ma J. G-CSF is a key modulator of MDSC and could be a potential therapeutic target in colitis-associated colorectal cancers. Protein Cell, 2016, Vol. 7, no 2, pp. 130-140.Li W., Zhang X., Chen Y., Xie Y., Liu J., Feng Q., Wang Y., Yuan W., Ma J. G-CSF is a key modulator of MDSC and could be a potential therapeutic target in colitis-associated colorectal cancers. Protein Cell, 2016, Vol. 7, no 2, pp. 130-140.Lv M., Zhao X.S., Hu Y., Chang Y.J., Zhao X.Y., Kong Y., Zhang X.H., Xu L.P., Liu K.Y., Huang X.J. Monocytic and promyelocytic myeloid-derived suppressor cells may contribute to G-CSF-induced immune tolerance in haploidentical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am. J. Hematol., 2015, Vol. 90, no. 1, pp. E9-E16.Lv M., Zhao X.S., Hu Y., Chang Y.J., Zhao X.Y., Kong Y., Zhang X.H., Xu L.P., Liu K.Y., Huang X.J. Monocytic and promyelocytic myeloid-derived suppressor cells may contribute to G-CSF-induced immune tolerance in haploidentical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am. J. Hematol., 2015, Vol. 90, no. 1, pp. E9-E16.Ostrand-Rosenberg S., Fenselau C. Myeloid-derived suppressor cells: immune-suppressive cells that impair antitumor immunity and are sculpted by their environment. J. Immunol., 2018, Vol. 200, no 2, pp. 422-431.Ostrand-Rosenberg S., Fenselau C. Myeloid-derived suppressor cells: immune-suppressive cells that impair antitumor immunity and are sculpted by their environment. J. Immunol., 2018, Vol. 200, no 2, pp. 422-431.Sheppard K.A., Fitz L.J., Lee J.M., Benander C., George J.A., Wooters J., Qiu Y., Jussif J.M., Carter L.L., Wood C.R., Chaudhary D. PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta. FEBS Lett., 2004, Vol. 574, no. 1-3, pp. 37-41.Sheppard K.A., Fitz L.J., Lee J.M., Benander C., George J.A., Wooters J., Qiu Y., Jussif J.M., Carter L.L., Wood C.R., Chaudhary D. PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta. FEBS Lett., 2004, Vol. 574, no. 1-3, pp. 37-41.Tao J., Han D., Gao S., Zhang W., Yu H., Liu P., Fu R., Li L., Shao Z. CD8+ T cells exhaustion induced by myeloid-derived suppressor cells in myelodysplastic syndromes patients might be through TIM3/Gal-9 pathway. J. Cell. Mol. Med., 2020, Vol. 24, no 1, pp. 1046-1058.Tao J., Han D., Gao S., Zhang W., Yu H., Liu P., Fu R., Li L., Shao Z. CD8+ T cells exhaustion induced by myeloid-derived suppressor cells in myelodysplastic syndromes patients might be through TIM3/Gal-9 pathway. J. Cell. Mol. Med., 2020, Vol. 24, no 1, pp. 1046-1058.Tyrinova T., Batorov E., Aristova T., Ushakova G., Sizikova S., Denisova V., Chernykh E. Decreased circulating myeloid-derived suppressor cell count at the engraftment is one of the risk factors for multiple myeloma relapse after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Heliyon, 2024, Vol. 10, no 5, e26362. doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e26362.Tyrinova T., Batorov E., Aristova T., Ushakova G., Sizikova S., Denisova V., Chernykh E. Decreased circulating myeloid-derived suppressor cell count at the engraftment is one of the risk factors for multiple myeloma relapse after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Heliyon, 2024, Vol. 10, no 5, e26362. doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e26362.Wherry E.J., Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat. Rev. Immunol., 2015, Vol. 15, no 8, pp. 486-499.Wherry E.J., Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat. Rev. Immunol., 2015, Vol. 15, no 8, pp. 486-499.Yang J.Z., Zhang J.Q., Sun L.X. Mechanisms for T cell tolerance induced with granulocyte colony-stimulating factor. Mol. Immunol., 2016, Vol. 70, pp. 56-62.Yang J.Z., Zhang J.Q., Sun L.X. Mechanisms for T cell tolerance induced with granulocyte colony-stimulating factor. Mol. Immunol., 2016, Vol. 70, pp. 56-62.Zhao S., Gu Z., Wang L., Guan L., Wang F., Yang N., Luo L., Gao Z., Song Y., Wang L., Liu D., Gao C. G-CSF inhibits LFA-1-mediated CD4+ T cell functions by inhibiting Lck and ZAP-70. Oncotarget, 2017, Vol. 8, no. 31, pp. 51578-51590.Zhao S., Gu Z., Wang L., Guan L., Wang F., Yang N., Luo L., Gao Z., Song Y., Wang L., Liu D., Gao C. G-CSF inhibits LFA-1-mediated CD4+ T cell functions by inhibiting Lck and ZAP-70. Oncotarget, 2017, Vol. 8, no. 31, pp. 51578-51590.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.