mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-PCI-16947mimmun-3049Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSПрогностические изменения субпопуляций лимфоцитов при развитии аутоиммунных осложнений у пациентов с синдромом Ди ДжорджиPrognostic changes in lymphocyte subpopulations during the development of autoimmune complications in patients with DiGeorge syndromeДавыдоваН. В.DavydovaN. V.

Давыдова Наталия Владимировна - к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики лабораторно диагностического отделения,

123317, Москва, Шмитовский пр-д, 29

Nataliia V. Davydova - PhD (Medicine), Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics of the Laboratory Diagnostic Department, 29 Shmitovsky Proezd, Moscow 123317

nata1902@yandex.ruЗиновьеваН. В.ZinovievaN. V.

к.м.н., врач – аллерголог-иммунолог, заведующая отделением аллергологии и  иммунологии № 1,

Москва

PhD (Medicine), Allergist-Immunologist, Head of the Department of Allergology and Immunology No.1,

Moscow

ЗиминС. Б.ZiminS. B.

врач-педиатр, заведующий педиатрическим соматическим отделением,

Москва

Pediatrist, Нead of the Pediatric Somatic Department, 

Moscow

ШвецО. В.ShvezO. V.

к.м.н., врач-педиатр, заместитель главного врача поликлиники № 3,

Москва

PhD (Medicine), Pediatrist, Deputy Chief Physician,  

Moscow

ГалееваЕ. В.GaleevaE. V.

биолог, заведующая лабораторно-диагностическим отделением,

Москва

Biologist, Head of the Laboratory Diagnostic Department,

Moscow

КоноплянниковаЮ. Е.KonoplyannikovaYu. E.

к.м.н., врач – аллергологиммунолог, заведующая Центром аллергологии и иммунологии,

Москва

PhD (Medicine), AllergistIimmunologist, Head of the Center for Allergology and Immunology, 

Moscow

МолочниковаО. В.MolochnikovaO. V.

врач-педиатр Консультативно-диагностического центра,

Москва

Pediatrist of the Consultative and Diagnostic Center, 

Moscow

ПетроваЮ. В.PetrovaYu. V.

врач-педиатр отделения аллергологии и иммунологии № 1,

Москва

Pediatrist of the Department of Allergology and Immunology No. 1, 

Moscow

ГильдееваГ. Н.GildeevaG. N.

д.фарм.н., профессор, заведующая кафедрой организации и управления в сфере обращения лекарственных средств,

Москва

MD, PhD (Pharmaceutics), Professor, Head of the Managementand Organization of Drug  Supply Chair, IPDE, 

Moscow

КозловИ. Г.KozlovI. G.

д.м.н., профессор кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств ИПО,

Москва

PhD, MD (Medicine), Professor, Management and Organization of Drug Supply Chair, IPDE, 

Moscow

ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 имени Г.Н. Сперанского ДЗ г. Москвы»РоссияG. Speransky City Children’s Hospital No. 9, Department of Health of MoscowRussian FederationГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗ г. Москвы»РоссияMorozov City Children’s Hospital, Department of Health of MoscowRussian FederationПоликлиника № 3 АО «Семейный доктор»РоссияPolyclinic No. 3 of JSC “Family Doctor”Russian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский университет)РоссияI. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation202426072024264777786Copyright © Давыдова Н.В., Зиновьева Н.В., Зимин С.Б., Швец О.В., Галеева Е.В., Коноплянникова Ю.Е., Молочникова О.В., Петрова Ю.В., Гильдеева Г.Н., Козлов И.Г., 20242024Давыдова Н.В., Зиновьева Н.В., Зимин С.Б., Швец О.В., Галеева Е.В., Коноплянникова Ю.Е., Молочникова О.В., Петрова Ю.В., Гильдеева Г.Н., Козлов И.Г.Davydova N.V., Zinovieva N.V., Zimin S.B., Shvez O.V., Galeeva E.V., Konoplyannikova Y.E., Molochnikova O.V., Petrova Y.V., Gildeeva G.N., Kozlov I.G.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3049

Для пациентов с синдромом делеции 22q11.2 (синдром Ди Джорджи) характерно сочетание широкого спектра педиатрических проблем с иммунодефицитным состоянием, вызванным гипоплазией тимуса. Дефекты наблюдаются как в Т-клеточном, так и в В-клеточном звене иммунной системы, характеризуются Т-клеточной лимфопенией, изменением функций и субпопуляционного состава Т- и В-лимфоцитов. Нарушения в лимфоцитарном гомеостазе могут приводить не только к тяжелым инфекционным заболеваниям, но и к жизнеугрожающим аутоиммунным осложнениям, особенно у детей старшего возраста. Целью настоящего исследования являлось сравнение субпопуляций Т- и В-лимфоцитов у пациентов с синдромом Ди Джорджи с аутоиммунными осложнениями и без осложнений и поиск прогностических признаков, предшествующих развитию осложнений. В исследование были включены 20 пациентов в возрасте от 10 до 18 лет с подтвержденным диагнозом синдром Ди Джорджи. Пациенты были разделены на 2 группы в соответствии с наличием и отсутствием аутоиммунных осложнений. Субпопуляции Т- и В-лимфоцитов оценивали методом проточной цитометрии. Не было обнаружено статистически значимых различий между субпопуляциями СD3 Т-лимфоцитов, СD4 Т-хелперов, CD8 Т-цитотоксических лимфоцитов и субпопуляциями Т-хелперов (p > 0,05). Однако в группе пациентов с аутоиммунными осложнениями было выявлено статистически значимое снижение CD45RA+ наивных Т-хелперов, как по относительному (р = 0,020), так и по абсолютному количеству (р = 0,025) и регуляторных Т-клеток (соответственно, p = 0,020 и p = 0,007). Среди субпопуляций В-лимфоцитов у пациентов с аутоиммунными осложнениями было выявлено снижение В-клеток памяти по относительному (р = 0,031) и абсолютному количеству (р = 0,005) и переключенных В-клеток памяти (р = 0,016 и р = 0,031). Но транзиторные В-лимфоциты, наоборот, были повышены по относительному количеству (р = 0,003). По уровню плазмабластов, активированных В-лимфоцитов CD21lowCD38low, IgM only В-клеток памяти расхождений между группами не было (р > 0,05). Проведенный ROC-анализ показал, что наиболее диагностически и прогностически значимые показатели среди Т-лимфоцитов – относительное количество CD45RA+ наивных Т-клеток (cut-off ≤ 28,7%), среди В-лимфоцитов – относительное (cut-off ≤ 5,0%) и абсолютное количество (cut-off ≤ 11клеток/мкл) переключенных В-клеток памяти и относительное количество транзиторных В-клеток (cut-off ≥ 12,9%). Патология развития тимуса у больных с синдромом Ди Джорджи вызывает нарушение созревания как Т-, так и В-лимфоцитов, приводящее к развитию тяжелых форм аутоиммунных осложнений. Наши данные подтверждают важную роль регулярного иммунофенотипирования лимфоцитов, а особенно субпопуляций CD45RA+ наивных Т-клеток, переключенных В-клеток памяти и транзиторных В-клеток в прогнозировании аутоиммунных осложнений у данной категории пациентов.

Patients with 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome) are characterized by a combination of a wide range of pediatric problems with an immunodeficiency. Defects are characterized by T cell lymphopenia, changes in the functions and subpopulation composition of T and B lymphocytes. Disturbances in lymphocyte homeostasis can lead not only to severe infectious diseases, but also to autoimmune complications, especially in older children. The purpose of this study was to compare the subpopulations of T and B lymphocytes with and without autoimmune complications and to search for prognostic signs that precede the development of complications. The study included 20 patients aged 10 to 18 years with a confirmed diagnosis of DiGeorge syndrome. The patients were divided into 2 groups, according to the presence or absence of autoimmune complications. Subpopulations of lymphocytes were assessed by flow cytometry. No statistically significant differences were found between CD3 T lymphocytes, CD4 T helper, CD8 T cytotoxic and subpopulations of T helper (p > 0.05). However, in the group of patients with autoimmune complications, a statistically significant decrease in CD45RA+ naïve T helper cells was detected, both in relative (p = 0.020) and absolute number (p = 0.025) and regulatory T cells (respectively, p = 0.020 and p = 0.007). Among B-lymphocyte in patients with autoimmune complications, a decrease in memory B cells in relative (p = 0.031) and absolute number (p = 0.005) and switched memory (p = 0.016 and p = 0.031) was detected. But transitional B lymphocytes, on the contrary, were increased in relative quantity (p = 0.003). There were no differences between the groups in the level of plasmablasts, activated B-lymphocytes CD21lowCD38low, IgM only B-cells (p > 0.05). The ROC analysis showed that the most diagnostically and prognostically significant indicators are the relative number of CD45RA+ naive T cells (cut-off ≤ 28.7%), switched memory B cells – relative (cut-off ≤ 5.0%) and the absolute number (cut-off ≤ 11 cells/µL) and the relative number of transitional B cells (cut-off ≥ 12.9%). Our data confirm the important role of regular immunophenotyping and especially subpopulations of CD45RA+ naive T cells, switched memory B cells and transitional B cells in predicting autoimmune complications in this category of patients.

синдром Ди Джорджиdel22q11.2аутоиммунные осложненияиммунная тромбоцитопениялимфоцитынаивные Т-лимфоцитыпереключенные В-клетки памятитранзиторные В-клеткиDiGeorge syndromedel22q11.2autoimmune complicationsimmune thrombocytopenialymphocytesnaive T lymphocytesswitched memory B cellstransitional B cellsReferencesШвец О.В., Давыдова Н.В., Зимин С.Б., Котлукова Н.П., Бочарова К.А., Продеус А.П., Щербина А.Ю. Клинические и лабораторные проявления дефектов иммунной системы у пациентов синдромом DEL22Q11.2 (Синдром Ди Джорджи) // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2013. Т. 12, № 4 С. 23-30.Shvets O.V., Davydova N.V., Zimin S.B., Kotlukova N.P., Bocharova K.A., Prodeus A.P., Shcherbina A. Clinical and laboratory manifestations of immune system defects in patients with DEL22Q11.2 syndrome (DiGeorge Syndrome). Voprosy gematologii, onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology / Oncology and Immunopathology, 2013, Vol. 12, no. 4, pp. 23-30. (In Russ.)Borna S., Dejene B., Lakshmanan U., Schulze J., Weinberg K., Bacchetta R. Analyses of thymocyte commitment to regulatory T cell lineage in thymus of healthy subjects and patients with 22q11.2 deletion syndrome. Front. Immunol., 2023, Vol. 8, no. 14, 1088059. doi: 0.3389/fimmu.2023.1088059.Borna S., Dejene B., Lakshmanan U., Schulze J., Weinberg K., Bacchetta R. Analyses of thymocyte commitment to regulatory T cell lineage in thymus of healthy subjects and patients with 22q11.2 deletion syndrome. Front. Immunol., 2023, Vol. 8, no. 14, 1088059. doi: 0.3389/fimmu.2023.1088059.Botto L.D., May K., Fernhoff P.M., Correa A., Coleman K., Rasmussen S.A., Merritt R.K., O’Leary L.A., Wong L., Elixson E.M., Mahle W.T., Campbell R.M. A population-based study of the 22q11.2 deletion: phenotype, incidence, and contribution to major birth defects study in the population. Pediatrics, 2003, Vol. 112, no. 1, pp. 101-107.Botto L.D., May K., Fernhoff P.M., Correa A., Coleman K., Rasmussen S.A., Merritt R.K., O’Leary L.A., Wong L., Elixson E.M., Mahle W.T., Campbell R.M. A population-based study of the 22q11.2 deletion: phenotype, incidence, and contribution to major birth defects study in the population. Pediatrics, 2003, Vol. 112, no. 1, pp. 101-107.Crowley T.B., Campbell I.M., Liebling E.J., Lambert M.P., Levitt Katz L.E., Heimall J., Bailey A., McGinn D.E., McDonald McGinn D.M., Sullivan K.E. Distinct immune trajectories in patients with chromosome 22q11.2 deletion syndrome and immune-mediated diseases. J. Allergy Clin. Immunol., 2022, Vol. 153, no.1, pp. 445-450.Crowley T.B., Campbell I.M., Liebling E.J., Lambert M.P., Levitt Katz L.E., Heimall J., Bailey A., McGinn D.E., McDonald McGinn D.M., Sullivan K.E. Distinct immune trajectories in patients with chromosome 22q11.2 deletion syndrome and immune-mediated diseases. J. Allergy Clin. Immunol., 2022, Vol. 153, no.1, pp. 445-450.Derfalvi B., Maurer K., McDonald McGinn D.M., Zackai E., Meng W., Luning Prak E.T., Sullivan K.E. B cell development in chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Clin. Immunol., 2016, Vol. 163, pp. 1-9.Derfalvi B., Maurer K., McDonald McGinn D.M., Zackai E., Meng W., Luning Prak E.T., Sullivan K.E. B cell development in chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Clin. Immunol., 2016, Vol. 163, pp. 1-9.Di Cesare S., Puliafito P., Ariganello P., Marcovecchio G.E., Mandolesi M., Capolino R., Digilio M.C., Aiuti A., Rossi P., Cancrini C. Autoimmunity and regulatory T cells in 22q11.2 deletion syndrome patients. Pediatr. Allergy Immunol., 2015, Vol. 26, no. 6, pp. 591-594.Di Cesare S., Puliafito P., Ariganello P., Marcovecchio G.E., Mandolesi M., Capolino R., Digilio M.C., Aiuti A., Rossi P., Cancrini C. Autoimmunity and regulatory T cells in 22q11.2 deletion syndrome patients. Pediatr. Allergy Immunol., 2015, Vol. 26, no. 6, pp. 591-594.Giardino G., Radwan N., Koletsi P., Morrogh D.M., Adams S., Ip W., Worth A., Jones A., Parsonson I.M., Gaspar H.B., Gilmour K., Davies E.G., Ladomenou F. Clinical and immunological features in a cohort of patients with partial DiGeorge syndrome followed at a single center. Blood, 2019, Vol. 133, pp. 2586-2596.Giardino G., Radwan N., Koletsi P., Morrogh D.M., Adams S., Ip W., Worth A., Jones A., Parsonson I.M., Gaspar H.B., Gilmour K., Davies E.G., Ladomenou F. Clinical and immunological features in a cohort of patients with partial DiGeorge syndrome followed at a single center. Blood, 2019, Vol. 133, pp. 2586-2596.Klocperk A., Paračková Z., Bloomfield M., Rataj M., Pokorný J., Unger S., Warnatz K., Šedivá A. Follicular helper T cells in DiGeorge Syndrome. Front. Immunol., 2018, Vol. 23, no. 9, 1730. doi: 10.3389/fimmu.2018.01730.Klocperk A., Paračková Z., Bloomfield M., Rataj M., Pokorný J., Unger S., Warnatz K., Šedivá A. Follicular helper T cells in DiGeorge Syndrome. Front. Immunol., 2018, Vol. 23, no. 9, 1730. doi: 10.3389/fimmu.2018.01730.Lambert M.P., Aruselvan A., Schott A., Markham S.J., Crowley T.B., Zackai E.H., McDonald-McGinn M.D. The 22q11.2 deletion syndrome: Cancer predisposition, platelet abnormalities and cytopenias. Am. J. Med. Genet. A, 2018, Vol. 176, no.10, pp. 2121-2127.Lambert M.P., Aruselvan A., Schott A., Markham S.J., Crowley T.B., Zackai E.H., McDonald-McGinn M.D. The 22q11.2 deletion syndrome: Cancer predisposition, platelet abnormalities and cytopenias. Am. J. Med. Genet. A, 2018, Vol. 176, no.10, pp. 2121-2127.Lin H.Y., Tsai W.Y., Tung Y.C., Liu S.Y., Lee N.C., Chien N.H., Hwu W.L., Lee C.T. Endocrine and growth disorders in taiwanese children with 22q11.2 Deletion syndrome. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2022, Vol. 31, no. 13, 771100. doi: 10.3389/fendo.2022.771100.Lin H.Y., Tsai W.Y., Tung Y.C., Liu S.Y., Lee N.C., Chien N.H., Hwu W.L., Lee C.T. Endocrine and growth disorders in taiwanese children with 22q11.2 Deletion syndrome. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2022, Vol. 31, no. 13, 771100. doi: 10.3389/fendo.2022.771100.McDonald-McGinn D.M., Zackai E.H. Genetic counseling for the 22q11.2 deletion. Dev. Disabil. Res. Rev., 2008, Vol. 14, pp. 69-74.McDonald-McGinn D.M., Zackai E.H. Genetic counseling for the 22q11.2 deletion. Dev. Disabil. Res. Rev., 2008, Vol. 14, pp. 69-74.McDonald-McGinn D.M., Sullivan K.E., Marino B., Philip N., Swillen A., Vorstman J., Zackai E.H., Emanuel B.S., Vermeesch J.R., Morrow B.E., Scambler P.J., Bassett A.S. 22q11.2 deletion syndrome. Nat. Rev. Dis. Primers, 2015, Vol. 1, 15071. doi: 10.1038/nrdp.2015.71.McDonald-McGinn D.M., Sullivan K.E., Marino B., Philip N., Swillen A., Vorstman J., Zackai E.H., Emanuel B.S., Vermeesch J.R., Morrow B.E., Scambler P.J., Bassett A.S. 22q11.2 deletion syndrome. Nat. Rev. Dis. Primers, 2015, Vol. 1, 15071. doi: 10.1038/nrdp.2015.71.Montin D., Marolda A., Licciardi F., Robasto F., Di Cesare S., Ricotti E., Ferro F., Scaioli G., Giancotta C., Amodio A., Conti F., Giardino G., Leonardi L., Ricci S., Volpi S., Baselli L.A., Azzari C., Bossi G., Consolini R., Deppeliane R.M., Duse M., Gattorno M., Martire B., Putti M.C., Soresina A., Pebani A., Ramenghi U., Martino S., Pignata C., Cancrini C. Immunophenotype anomalies predict the development of autoimmune cytopenia in 22q11.2 Deletion syndrome. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2019, Vol. 7, no. 7, pp. 2369-2376.Montin D., Marolda A., Licciardi F., Robasto F., Di Cesare S., Ricotti E., Ferro F., Scaioli G., Giancotta C., Amodio A., Conti F., Giardino G., Leonardi L., Ricci S., Volpi S., Baselli L.A., Azzari C., Bossi G., Consolini R., Deppeliane R.M., Duse M., Gattorno M., Martire B., Putti M.C., Soresina A., Pebani A., Ramenghi U., Martino S., Pignata C., Cancrini C. Immunophenotype anomalies predict the development of autoimmune cytopenia in 22q11.2 Deletion syndrome. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2019, Vol. 7, no. 7, pp. 2369-2376.Salehzadeh F., Bagheri A. Association of juvenile idiopathic arthritis and digeorge syndrome; a case report. Iran J. Pediatr., 2014, Vol. 24, no. 3, pp. 334-336.Salehzadeh F., Bagheri A. Association of juvenile idiopathic arthritis and digeorge syndrome; a case report. Iran J. Pediatr., 2014, Vol. 24, no. 3, pp. 334-336.Smetanova J., Milota T., Rataj M., Bloomfield M., Sediva A., Adam Klocperk A. Accelerated Maturation, Exhaustion, and Senescence of T cells in 22q11.2 Deletion Syndrome. J. Clin. Immunol., 2022, Vol. 42, no. 2, pp. 274-285.Smetanova J., Milota T., Rataj M., Bloomfield M., Sediva A., Adam Klocperk A. Accelerated Maturation, Exhaustion, and Senescence of T cells in 22q11.2 Deletion Syndrome. J. Clin. Immunol., 2022, Vol. 42, no. 2, pp. 274-285.Thorarinsdottir K., Camponeschi A., Gjertsson I., Mårtensson I-L. CD21-/low B cells: A snapshot of a unique B cell subset in health and disease. Scand. J. Immunol., 2015, Vol. 82, no 3, pp. 254-261.Thorarinsdottir K., Camponeschi A., Gjertsson I., Mårtensson I-L. CD21-/low B cells: A snapshot of a unique B cell subset in health and disease. Scand. J. Immunol., 2015, Vol. 82, no 3, pp. 254-261.Uy R., Jacobs N., Mziray-Andrew C. Inflammatory bowel disease and diverticulosis in an adolescent with digeorge syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2016, Vol. 62, no. 5, pp. 43-45.Uy R., Jacobs N., Mziray-Andrew C. Inflammatory bowel disease and diverticulosis in an adolescent with digeorge syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2016, Vol. 62, no. 5, pp. 43-45.Vergaelen E., Schiweck C., van Steeland K. A pilot study on immuno-psychiatry in the 22q11.2 deletion syndrome: A role for Th17 cells in psychosis? Brain Behav. Immun., 2018, Vol. 70, pp. 88-95.Vergaelen E., Schiweck C., van Steeland K. A pilot study on immuno-psychiatry in the 22q11.2 deletion syndrome: A role for Th17 cells in psychosis? Brain Behav. Immun., 2018, Vol. 70, pp. 88-95.Zemble R., Luning Prak E., McDonald K., McDonald-McGinn D., Zackai E., Sullivan K. Secondary immunologic consequences inchromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome). Clin. Immunol., 2010, Vol. 136, pp. 409-418.Zemble R., Luning Prak E., McDonald K., McDonald-McGinn D., Zackai E., Sullivan K. Secondary immunologic consequences inchromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome). Clin. Immunol., 2010, Vol. 136, pp. 409-418.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.